Studio di fase iniziale per la valutazione dell'inibizione di MEK e MDM2 in pazienti con NF1 e MPNST (MEKMDM2)

Criteri di inclusione:

• ETÀ: Parte A e C: ≥ 18 anni ETÀ: Parte B: ≥ 12 anni (BSA minimo ≥ 0,55 m2)
• Parte A e B: pazienti con MPNST associato a NF1 non resecabile o metastatico confermato istologicamente. Parte C: Pazienti con NF1 e ANNUBP. Criteri diagnostici basati su Miettinen et al, Human Pathol:
• MALATTIA MISURABILE: i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECISTv1.1. Le scansioni radiologiche di base devono essere eseguite entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.
• Opzioni terapeutiche: Parti A e B: i pazienti devono aver sperimentato una progressione dopo uno o più precedenti regimi di chemioterapia citotossica. Saranno ammissibili anche i pazienti che hanno rifiutato la chemioterapia citotossica o per i quali lo sperimentatore locale ritiene che il trattamento secondo questo protocollo prima di ricevere la chemioterapia citotossica sia nel migliore interesse per il paziente. Parte C: Pazienti con ANNUBP per i quali è prevista la resezione chirurgica

• TERAPIA PRECEDENTE

  • I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di iniziare questo studio, escluse le tossicità croniche di grado 1 e l'alopecia.
  • Nessuna limitazione al numero di regimi chemioterapici precedenti che il paziente potrebbe aver ricevuto prima dell'ingresso nello studio.
  • Chemioterapia mielosoppressiva: l'ultima dose di tutti i farmaci antitumorali mielosoppressori deve essere effettuata almeno 3 settimane (≥21 giorni) prima dell'ingresso nello studio (42 giorni se prima della nitrosourea).
  • Immunoterapia: l'ultima dose di immunoterapia (anticorpo monoclonale o vaccino) deve essere effettuata almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associati a riduzione delle piastrine o della conta ANC): ≥ 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente.
  • Radioterapia: l'ultima dose di radiazioni su più del 25% delle ossa contenenti midollo (bacino, colonna vertebrale, cranio) deve essere effettuata almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. L'ultima dose di tutte le altre radiazioni palliative locali (porta limitata) deve essere effettuata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
  • Trapianto di cellule staminali. Almeno 2 mesi dopo il trapianto autologo di cellule staminali o almeno 3 mesi dopo il trapianto allogenico e guariti da tossicità senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite e con dosi stabili di farmaci immunosoppressori, se necessario.
  • Fattori di crescita. L'ultima dose di fattori stimolanti le colonie, come filgrastim, sargramostim ed eritropoietina, deve essere somministrata almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio, l'ultima dose di fattori stimolanti le colonie a lunga durata d'azione, come pegfilgrastim, deve essere somministrata almeno 2 settimane prima per studiare l'ingresso.
• Terapie concomitanti: non sono consentite altre terapie antitumorali (chemioterapia, terapia biologica, radioterapia).

• STATO DELLE PRESTAZIONI

  • Livello di prestazione Lansky/Karnofsky ≥ 50% . Partecipanti costretti su sedia a rotelle o con mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto respiratorio meccanico (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o pressione positiva continua delle vie aeree) che devono avere una prestazione Lansky ≥ 40 (Appendice relativa alla scala dello stato delle prestazioni).
  • Per i pazienti ≥ 18 anni: performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1, senza alcun peggioramento nelle 2 settimane precedenti al basale o al giorno della prima somministrazione.
  • I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o debolezza motoria, ma che sono in grado di utilizzare una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini del calcolo del punteggio di prestazione.

• FUNZIONE EMATOLOGICA

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (trasfusione consentita)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferica ≥ 1000/μL
  • Conta piastrinica ≥75.000/μL (indipendente dalla trasfusione (nessuna trasfusione entro almeno 7 giorni prima dell'arruolamento))

• FUNZIONE EPATICA

  • La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3×ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) deve essere ≤ 3,0 volte ULN
• FUNZIONE RENALE: creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m2

• FUNZIONE CARDIACA:

  • Frazione di eiezione normale mediante ECHO secondo il normale istituzionale (entro 4 settimane dall'arruolamento)
  • QTc ≤ 450 msec (entro 4 settimane dall'arruolamento)
• Gli uomini e le donne fertili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
• MALATTIA DEL SNC: i pazienti con malattia del sistema nervoso centrale sono idonei all'arruolamento se hanno ricevuto precedente radioterapia o intervento chirurgico in siti di malattia metastatica del sistema nervoso centrale e non presentano evidenza di progressione clinica o malattia stabile a 4 settimane.

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

  • Un tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose dell'intervento in studio e con un basso rischio potenziale di recidiva.
  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Glioma stabile della via ottica o glioma di basso grado che non riceve terapia attiva
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• I pazienti che ricevono altri agenti antitumorali non sono idonei.
• Pazienti che non riescono a deglutire pillole intere.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio. Fanno eccezione a questo criterio:
• Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici utilizzati a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Qualsiasi recente intervento chirurgico importante effettuato entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio della terapia farmacologica. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, la biopsia percutanea del tumore o il midollo osseo non sono considerati interventi chirurgici maggiori e non è richiesto alcun intervallo di tempo minimo prima dell'inizio della terapia con il farmaco in studio.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate note o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:
• Funzionalità polmonare gravemente compromessa definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto corretto per l'emoglobina e il volume alveolare e/o la saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente. Per i pazienti che NON presentano sintomi respiratori (ad es. dispnea a riposo, richiesta nota di ossigeno supplementare), non è richiesto il test di funzionalità polmonare.
• Condizioni cardiache come segue:
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa ≥≥140/90 mmHg nonostante la terapia medica.
• Per i pazienti pediatrici: pressione arteriosa ≥ 95° percentile per età, altezza e sesso misurata come descritto nell'Appendice VIII
• Malattia coronarica ereditaria nota;
• Per studi con pazienti pediatrici: Storia di angina o sindrome coronarica acuta; Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia farmacologica
• Angina non controllata nonostante la terapia medica (grado II-IV della Canadian Cardiovascolare Society nonostante la terapia medica (Appendice IV))
• Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II-IV Pregressa o attuale cardiomiopatia o grave malattia valvolare (Appendice V)

• Cardiomiopatia precedente o attuale inclusa ma non limitata a quanto segue

  • Cardiomiopatia ipertrofica nota
  • Cardiomiopatia aritmogena ventricolare destra nota
  • Precedente compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF <45% all'ecocardiografia o equivalente di MUGA) anche se si è verificato un recupero completo
• Fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
• Immunodeficienza primaria attiva
• Condizioni oftalmologiche come segue (esame oftalmologico entro 4 settimane dall'iscrizione allo studio)
• Anamnesi attuale o passata di distacco dell'epitelio pigmentato retinico/retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica
• Pressione intraoculare nota (IOP)> 21 mmHg (o ULN aggiustato in base all'età) o glaucoma non controllato.
• Qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico che renderebbe il soggetto non idoneo all'arruolamento nello studio, secondo la valutazione dello sperimentatore.
• I soggetti con reperti oftalmologici secondari a glioma della via ottica di lunga durata (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga durata (come perdita della vista, strabismo) non saranno considerati un'anomalia significativa ai fini di questo studio.
• Qualsiasi integrazione con vitamina E nei 7 giorni precedenti l'inizio di selumetinib.
• Ipersensibilità ai prodotti sperimentali o ai farmaci con strutture chimiche simili ai prodotti sperimentali.
• Pazienti non disposti o non in grado di rispettare il protocollo.
• L'uso di arancia di Siviglia, carambola, succo di pompelmo ed erba di San Giovanni non è consentito durante lo studio.
• Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di selumetinib.
• assunzione di integratori a base di erbe o farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 2C19 e CYP3A4 o fluconazolo a meno che tali prodotti non possano essere interrotti in sicurezza almeno 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Tossicità persistenti (grado CTCAE ≥ 2) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alterazioni dei capelli come alopecia o schiarimento dei capelli.
• Attuale gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o allattamento al seno (l'allattamento deve essere interrotto per tutto il periodo dello studio e fino ad almeno una settimana dopo l'ultima dose dell'intervento in studio)