Tidlig fasestudie, der evaluerer MEK- og MDM2-hæmning hos patienter med NF1 og MPNST (MEKMDM2)

Inklusionskriterier:

• ALDER: Del A og C: ≥ 18 år ALDER: Del B: ≥12 år (minimum BSA ≥0,55m2)
• Del A og B: Patienter med inoperabel eller metastatisk histologisk bekræftet NF1-associeret MPNST. Del C: Patienter med NF1 og ANNUBP. Diagnostiske kriterier baseret på Miettinen et al., Human Pathol:
• MÅLLIG SYGDOM: Patienter skal have målbar sygdom ved RECISTv1.1. Baseline radiologiske scanninger skal udføres inden for 4 uger efter behandlingsstart.
• Terapeutiske muligheder: Del A og B: Patienter skal have oplevet progression efter en eller flere tidligere regimer med cytotoksisk kemoterapi. Patienter, der har afvist cytotoksisk kemoterapi, eller for hvem behandling efter denne protokol forud for modtagelsen af ​​cytotoksisk kemoterapi af den lokale efterforsker anses for at være i patientens bedste interesse, vil også være berettiget. Del C: Patienter med ANNUBP, der er planlagt til kirurgisk resektion

• TIDLIGERE BEHANDLING

  • Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse, undtagen kronisk grad 1 toksicitet og alopeci.
  • Ingen begrænsning på antallet af tidligere kemoterapibehandlinger, som patienten kan have modtaget før studiestart.
  • Myelosuppressiv kemoterapi: Den sidste dosis af alle myelosuppressive anticancerlægemidler skal være mindst 3 uger (≥21 dage) før studiestart (42 dage hvis tidligere nitrosourea).
  • Immunterapi: Den sidste dosis immunterapi (monoklonalt antistof eller vaccine) skal være mindst 4 uger før studiestart.
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (fx ikke forbundet med reduceret blodplade- eller ANC-tal): ≥7 dage efter den sidste dosis af midlet.
  • Strålebehandling: Den sidste dosis af stråling til mere end 25 % af marven indeholdende knogler (bækken, rygsøjle, kranium) skal være mindst 4 uger før studiestart. Den sidste dosis af al anden lokal palliativ (begrænset port) stråling skal være mindst 2 uger før studiestart.
  • Stamcelletransplantation. Mindst 2 måneder efter autolog stamcelletransplantation eller mindst 3 måneder efter allogen transplantation og genvundet fra toksicitet uden tegn på graft versus host sygdom og på stabile doser af immunsuppressiv medicin, hvis det er nødvendigt.
  • Vækstfaktorer. Den sidste dosis af kolonistimulerende faktorer, såsom filgrastim, sargramostim og erythropoietin, skal være mindst 1 uge før studiestart, den sidste dosis af langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, såsom pegfilgrastim, skal være mindst 2 uger før til studieadgang.
• Samtidige terapier: Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling) tilladt.

• PERFORMANCE STATUS

  • Lansky/Karnofsky præstationsniveau ≥ 50 %. Deltagere, der er kørestolsbundne eller har begrænset mobilitet sekundært til et behov for mekanisk vejrtrækningsstøtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller kontinuerligt positivt luftvejstryk), som skal have en Lansky-præstation på ≥ 40 (bilag relateret til præstationsstatusskala).
  • For patienter ≥18: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1, uden forværring i løbet af de foregående 2 uger før baseline eller dag for første dosering.
  • Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse eller motorisk svaghed, men som er i stand til at bruge kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på beregning af præstationsscore.

• HEMATOLOGISK FUNKTION

  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tilladt)
  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) på ≥1000/μL
  • Blodpladetal ≥75.000/μL (transfusionsuafhængig (ingen transfusion inden for mindst 7 dage før tilmelding))

• HEPATISK FUNKTION

  • Total bilirubin skal være ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤3×ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) skal være ≤ 3,0 gange ULN
• NYREFUNKTION: Serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73m2

• HJERTEFUNKTION:

  • Normal udstødningsfraktion af ECHO ved institutionel normal (inden for 4 uger efter tilmelding)
  • QTc ≤ 450 msek (inden for 4 uger efter tilmelding)
• Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode.
• CNS-SYGDOM: Patienter med sygdom i centralnervesystemet er berettiget til optagelse, hvis de tidligere har modtaget strålebehandling eller operation på steder med metastatisk sygdom i CNS og er uden tegn på klinisk progression eller stabil sygdom efter 4 uger.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • En malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af undersøgelsesinterventionen og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Stabil optisk pathway gliom eller lavgradig gliom, der ikke modtager aktiv terapi
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Patienter, der får andre anti-cancermidler, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der ikke kan sluge hele piller.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før studiestart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider, der anvendes i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Enhver nylig større operation inden for mindst 4 uger før påbegyndelse af lægemiddelbehandling. Placering af vaskulær adgangsanordning, perkutan tumorbiopsi eller knoglemarv betragtes ikke som større kirurgiske indgreb, og der kræves ingen minimumsperiode før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling.
• Patienter, som har kendte alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:
• Svært nedsat lungefunktion defineret som spirometri og DLCO, der er 50 % af den normale forudsagte værdi korrigeret for hæmoglobin og alveolært volumen og/eller O2-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft. For patienter, der IKKE har luftvejssymptomer (f.eks. dyspnø i hvile, kendt behov for supplerende ilt), er lungefunktionstest ikke påkrævet.
• Hjertetilstande som følger:
• Ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥≥140/90 mmHg trods medicinsk behandling.
• For pædiatriske patienter: blodtryk ≥95. percentil for alder, højde og køn målt som beskrevet i appendiks VIII
• Kendt arvelig koronar sygdom;
• For undersøgelser med pædiatriske patienter: Anamnese med angina eller akut koronarsyndrom; Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før påbegyndelse af lægemiddelbehandling
• Ukontrolleret angina på trods af medicinsk behandling (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV på trods af medicinsk behandling (bilag IV))
• Symptomatisk hjertesvigt NYHA Klasse II-IV tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig klapsygdom (bilag V)

• Tidligere eller nuværende kardiomyopati inklusive, men ikke begrænset til, følgende

  • Kendt hypertrofisk kardiomyopati
  • Kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati
  • Tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende MUGA), selvom fuld genopretning er fundet sted
• Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.
• Aktiv primær immundefekt
• Oftalmologiske tilstande som følger (oftalmologisk eksamen inden for 4 uger efter studietilmelding)
• Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning/central serøs retinopati eller retinal veneokklusion
• Kendt intraokulært tryk (IOP)>21 mmHg (eller ULN justeret efter alder) eller ukontrolleret glaukom.
• Enhver anden væsentlig abnormitet ved oftalmisk undersøgelse, som ville gøre forsøgspersonen uegnet til optagelse i undersøgelsen, som vurderet af investigator.
• Forsøgspersoner med oftalmologiske fund sekundært til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil ikke blive betragtet som en signifikant abnormitet i denne sammenhæng. studere.
• Eventuelt tilskud med E-vitamin i de 7 dage før påbegyndelse af selumetinib.
• Overfølsomhed over for undersøgelsesprodukter eller lægemidler med lignende kemiske strukturer som undersøgelsesprodukter.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
• Brug af Sevilla-appelsin, stjernefrugt, grapefrugtjuice, perikon er ikke tilladt, mens du studerer.
• Refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af selumetinib.
• Modtagelse af naturlægemidler eller medicin, der vides at være stærke eller moderate hæmmere eller inducere af cytochrom P450 (CYP)2C19 og CYP3A4 enzymer eller fluconazol, medmindre sådanne produkter sikkert kan seponeres mindst 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Vedvarende toksicitet (CTCAE Grade ≥2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, ekskl. hårforandringer såsom alopeci eller lysnende hår.
• Er i øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer (amning skal afbrydes i hele undersøgelsesperioden og indtil mindst en uge efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention)