Studie rané fáze hodnotící inhibici MEK a MDM2 u pacientů s NF1 a MPNST (MEKMDM2)

Kritéria zahrnutí:

• VĚK: Část A a C: ≥ 18 let VĚK: Část B: ≥12 let (minimální BSA ≥0,55 m2)
• Část A a B: Pacienti s neresekabilním nebo metastatickým histologicky potvrzeným MPNST asociovaným s NF1. Část C: Pacienti s NF1 a ANNUBP. Diagnostická kritéria založená na Miettinen et al, Human Pathol:
• MĚŘITELNÁ NEMOC: Pacienti musí mít měřitelnou nemoc podle RECISTv1.1. Základní radiologická vyšetření musí být provedena do 4 týdnů od zahájení léčby.
• Terapeutické možnosti: Části A a B: Pacienti musí mít progresi po jednom nebo více předchozích režimech cytotoxické chemoterapie. Vhodné budou také pacienti, kteří odmítli cytotoxickou chemoterapii nebo u nichž místní zkoušející považoval léčbu podle tohoto protokolu před podáním cytotoxické chemoterapie za nejlepší pro pacienta. Část C: Pacienti s ANNUBP, u kterých je plánována chirurgická resekce

• PŘEDCHOZÍ TERAPIE

  • Pacienti se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie, s výjimkou chronické toxicity 1. stupně a alopecie.
  • Žádné omezení počtu předchozích režimů chemoterapie, které pacient mohl podstoupit před vstupem do studie.
  • Myelosupresivní chemoterapie: Poslední dávka všech myelosupresivních protirakovinných léků musí být alespoň 3 týdny (≥21 dní) před vstupem do studie (42 dní, pokud předcházela nitrosomočovina).
  • Imunoterapie: Poslední dávka imunoterapie (monoklonální protilátka nebo vakcína) musí být alespoň 4 týdny před vstupem do studie.
  • Protinádorová léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisejí se sníženým počtem krevních destiček nebo ANC): ≥7 dní po poslední dávce léčiva.
  • Radiační terapie: Poslední dávka záření na více než 25 % kostní dřeně obsahující (pánev, páteř, lebka) musí být podána alespoň 4 týdny před vstupem do studie. Poslední dávka veškerého ostatního lokálního paliativního (omezeného portu) záření musí být alespoň 2 týdny před vstupem do studie.
  • Transplantace kmenových buněk. Nejméně 2 měsíce po autologní transplantaci kmenových buněk nebo alespoň 3 měsíce po alogenní transplantaci a zotavení z toxicity bez známek reakce štěpu proti hostiteli a na stabilních dávkách imunosupresivních léků, pokud je to nutné.
  • Růstové faktory. Poslední dávka faktorů stimulujících kolonie, jako je filgrastim, sargramostim a erytropoetin, musí být alespoň 1 týden před vstupem do studie, poslední dávka dlouhodobě působících faktorů stimulujících kolonie, jako je pegfilgrastim, musí být alespoň 2 týdny před ke studiu vstupu.
• Souběžné terapie: Žádná jiná protinádorová terapie (chemoterapie, biologická terapie, radioterapie) není povolena.

• STAV VÝKONU

  • Úroveň výkonu Lansky/Karnofsky ≥ 50 % . Účastníci, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík nebo mají omezenou pohyblivost v důsledku potřeby mechanické podpory dýchání (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo nepřetržitý pozitivní tlak v dýchacích cestách), kteří musí mít Lanskyho výkonnost ≥ 40 (příloha související se stupnicí stavu výkonnosti).
  • Pro pacienty ≥18: výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1, bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky.
  • Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí nebo motorické slabosti, ale kteří jsou schopni používat invalidní vozík, budou považováni za ambulantní pro účely výpočtu skóre výkonu.

• HEMATOLOGICKÁ FUNKCE

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (přípustná transfuze)
  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/μl
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/μl (nezávislý na transfuzi (bez transfuze alespoň 7 dní před zařazením))

• FUNKCE JATER

  • Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo ≤3×ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie).
  • SGOT (AST)/SGPT (ALT) musí být ≤ 3,0 násobek ULN
• FUNKCE LEDVIN: Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2

• SRDEČNÍ FUNKCE:

  • Normální ejekční frakce podle ECHO podle ústavní normy (do 4 týdnů od zařazení)
  • QTc ≤ 450 ms (do 4 týdnů od registrace)
• Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce.
• ONEMOCNĚNÍ CNS: Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému jsou způsobilí k zařazení, pokud podstoupili předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok v místech metastatického onemocnění CNS a nemají známky klinické progrese nebo stabilní onemocnění po 4 týdnech.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studijní intervence a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Stabilní gliom optické dráhy nebo gliom nízkého stupně bez aktivní terapie
• Historie leptomeningeální karcinomatózy
• Pacienti, kteří dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří nemohou polykat celé pilulky.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivních léků během 14 dnů před vstupem do studie. Následující výjimky z tohoto kritéria:
• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy používané ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Jakýkoli nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením farmakoterapie. Umístění zařízení pro cévní vstup, perkutánní biopsie nádoru nebo kostní dřeně se nepovažují za velké chirurgické zákroky a není vyžadován žádný minimální časový rámec před zahájením léčby studovaným lékem.
• Pacienti, kteří mají jakékoli známé závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:
• Těžká porucha plicní funkce definovaná jako spirometrie a DLCO, která je 50 % normální předpokládané hodnoty korigované na hemoglobin a alveolární objem a/nebo saturaci O2, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně. U pacientů, kteří NEMAJÍ respirační příznaky (např. klidovou dušnost, známou potřebu doplňkového kyslíku), není test plicních funkcí vyžadován.
• Srdeční stavy takto:
• Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥≥140/90 mmHg navzdory lékařské terapii.
• Pro pediatrické pacienty: krevní tlak ≥ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví měřený tak, jak je popsáno v příloze VIII
• Známé dědičné koronární onemocnění;
• Pro studie s dětskými pacienty: anamnéza anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu; Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením farmakoterapie
• Nekontrolovaná angina pectoris navzdory lékařské terapii (Kanadská kardiovaskulární společnost stupeň II-IV navzdory lékařské terapii (příloha IV))
• Symptomatické srdeční selhání NYHA třídy II-IV předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění chlopní (příloha V)

• Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující

  • Známá hypertrofická kardiomyopatie
  • Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory
  • Předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalentu MUGA), i když došlo k úplnému zotavení
• Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie.
• Aktivní primární imunodeficience
• Oftalmologické stavy následovně (oftalmologická zkouška do 4 týdnů od zápisu do studia)
• Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu/centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly
• Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo ULN upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom.
• Jakákoli jiná významná abnormalita při očním vyšetření, která by způsobila, že subjekt není vhodný pro zařazení do studie, jak bylo hodnoceno zkoušejícím.
• Subjekty s oftalmologickým nálezem sekundárním k dlouhodobému gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) nebudou považovány za významnou abnormalitu pro účely tohoto studie.
• Jakékoli suplementace vitaminem E během 7 dnů před zahájením léčby selumetinibem.
• Hypersenzitivita na zkoumané produkty nebo léky s podobnou chemickou strukturou jako zkoumané produkty.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
• Sevillský pomeranč, hvězdice, grapefruitový džus a třezalka nejsou během studia povoleny.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismu nebo vylučování selumetinibu.
• užívání bylinných doplňků nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (CYP)2C19 a CYP3A4 nebo flukonazolu, pokud takové přípravky nelze bezpečně vysadit alespoň 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávka studovaného léku.
• Přetrvávající toxicita (CTCAE stupeň ≥2) způsobená předchozí protinádorovou terapií, s výjimkou změn vlasů, jako je alopecie nebo zesvětlení vlasů.
• V současné době těhotná (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojíte (kojení musí být přerušeno po celou dobu studie a nejméně jeden týden po poslední dávce studijní intervence)