慢性肝障害および正常な肝機能を持つ参加者におけるITF2357の薬物動態、安全性および忍容性

HI の参加者の参加基準:

1. 18 歳から 75 歳までの男性または女性の参加者。
2. 男性の場合は体重が 60.0 ～ 110.0 kg、女性の場合は 50.0 ～ 100.0 kg、BMI が 18.00 ～ 34.99 kg/m2 であること。
3. 病歴、身体検査、検査値によって評価される安定した慢性肝疾患。
4. 仰臥位で 10 分間安静にした後のバイタル サインが以下の範囲内にある [または範囲外の場合、治験責任医師により臨床的に重要ではないとみなされる (NCS)]:

95 mmHg < 最高血圧 (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < 拡張期血圧 (DBP) < 100 mmHg 40 bpm < 心拍数 (HR) < 100 bpm。 5. 治験責任医師の判断による、臨床的に重大な異常のない 12 誘導 ECG。いかなる状況においても、フリデリシア (QTcF) > 450 ms に従って補正された QT で参加者を登録すべきではありません。

6. 検査パラメータが HI の参加者にとって許容範囲内であること。ただし、血清クレアチニンは検査値の上限を厳密に下回る必要があります。

7. スクリーニング時および-1日目に妊娠または授乳中ではない、または研究期間中およびIMP投与後4週間まで妊娠する予定がない女性参加者。

8. 妊娠の可能性がない女性参加者。以下のいずれかとして定義されます。

ａ． 適切な臨床プロフィール（例：適切な年齢）および更年期女性の範囲内の卵胞刺激ホルモン（FSH）を有する少なくとも12か月の自然（自然）無月経。スクリーニング時の現在の地域基準に従って血液検査によって確認される。

b. スクリーニングの少なくとも90日前に行われた子宮摘出術、または両方の卵巣の外科的除去または両側卵管結紮術の病歴のある患者。

9. 妊娠の可能性のある女性参加者と男性参加者は、研究期間中および女性への研究薬投与後少なくとも90日間、適切かつ非常に効果的な避妊方法（臨床試験調整グループ[CTCG]の推奨に従って）を使用することに同意しなければならない。そして男性向け。 そのような方法には次のようなものがあります。

1. 経口、膣内、または経皮による排卵阻害を伴う複合（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法。
2. 排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬、経口、注射、または埋め込み型
3. 子宮内避妊具 (IUD)
4. 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
5. 両側卵管閉塞
6. 精管切除されたパートナー

7. 性的禁欲（被験者の望ましい通常のライフスタイルに一致する場合）。

   注: 定期的な禁欲 (カレンダー、症候療法、排卵後の方法)、離脱 (性交中断)、殺精子剤のみ、および授乳期無月経法 (LAM) は、許容される避妊方法ではありません。

   10. 研究に関連する手順の前に書面によるインフォームドコンセントを与えていること。

   11. 該当する場合は健康保険制度の適用を受けている、および/または生物医学研究に関連して施行されている国内法の推奨に準拠している。

   12. 行政上または法的な監督下にありません。 13. 中程度の HI コホートの場合: Child-Pugh 合計スコアは 7 ～ 9 の範囲です。

   14. 軽度の HI コホートの場合: Child-Pugh 合計スコアは 5 ～ 6 の範囲です。 15. 男性参加者は、ITF2357投与後3か月以内は、封入精子を提供しないことに同意する必要があります。

   HI の参加者の除外基準:

   1. 臨床的に関連する心臓血管、肺、胃腸、代謝、血液、神経、骨筋、関節、精神、全身、眼、婦人科（女性の場合）、感染症、または急性疾患の兆候が制御されていない。
   2. 肝がん。
   3. 急性肝炎。
   4. 肝性脳症グレード 2、3、4。
   5. 含まれる前に 2 か月以内に献血。
   6. 血圧の低下に関係なく、症候性起立性低血圧、または仰臥位から​​立位に変えたときに3分以内にSBPが30mmHg以上低下すると定義される無症候性起立性低血圧。
   7. 医師によって診断および治療された、季節性鼻炎を除く薬物過敏症またはアレルギー疾患の存在または病歴。
   8. -参加前2年以内の娯楽用薬物の定期的使用またはアルコール乱用（定期的に1日あたり40 gを超えるアルコール摂取）の履歴または存在。
   9. 1日当たり15本以上のタバコまたは同等のタバコを吸うが、D-1から施設入所全体を通して（つまり、D5まで）1日当たり5本を超えるタバコの喫煙を控えることができない。
   10. キサンチンベースの飲料の過剰摂取（1日あたり4杯以上）。
   11. 女性の場合、妊娠[血液検査β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β-HCG)陽性と定義]または授乳中。
   12. - 包含前 14 日以内に慢性治療薬に重大な変更があった場合。
   13. 治験製品のPKに影響を与える可能性のあるPgPまたはBCRPの強力な誘導剤または阻害剤の摂取。
   14. 組み込む前 2 週間以内に、新型コロナウイルス感染症を含むあらゆるワクチン接種を受けている。
   15. 治験責任医師の判断で、治験中に服従しない可能性が高い、または言語の問題または精神発達不良により協力できない可能性があると判断した参加者。
   16. 適用される規制に従って、以前の研究の除外期間に入っている参加者。
   17. 連絡が取れない参加者。
   18. 研究の実施に直接関与する、研究者または共同研究者、研究助手、薬剤師、研究コーディネーター、またはその他のスタッフである参加者。
   19. 以下の検査のいずれかで陽性結果が得られた場合: 抗ヒト免疫不全ウイルス 1 および 2 抗体 (抗 HIV1 および抗 HIV2 Ab)。
   20. 尿薬物スクリーニング（アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、アヘン剤）で陽性結果が得られた場合、この結果が文書化された医師の処方箋（ベンゾジアゼピンおよびカンナビノイドのみ）に二次的なものでない限り。
   21. アルコール呼気検査陽性。
   22. 含まれる前 5 日以内に柑橘類 (グレープフルーツ、セビリア オレンジなど) またはそのジュースを摂取した場合。
   23. QTc 間隔 (付録 12 に記載のリストを参照) を、組み込む前 14 日以内、または組み込む前の排出半減期の 7 倍以内に延長する薬剤。

   注: これらの薬剤のいずれかを潜在的な参加者のいずれかに投与する予定がある場合は、少なくとも EOS での最後の ECG が完了するまで延期する必要があります。

   肝機能が正常な参加者の参加基準:

   1. 18 歳から 75 歳までの男性または女性の参加者。
   2. 体重は、HI が一致する参加者の平均体重の 10% 以内、BMI が 18.00 ～ 34.99 kg/m2 (両端を含む) であること。
   3. 包括的な臨床評価（詳細な病歴と人間ドック）により健康であると認定されます。
   4. 仰臥位で 10 分間休んだ後のバイタル サインは、以下の範囲内にあります (範囲外の場合、治験責任医師は NCS とみなします)。

   95 mmHg < SBP < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 bpm < HR < 100 bpm。 5. 治験責任医師の判断による、臨床的に重大な異常のない 12 誘導 ECG。いかなる状況においても、QTcF > 450 ms で参加者を登録してはなりません。

   6. 治験責任医師が異常が健康な参加者にとって臨床的に無関係であるとみなさない限り、正常範囲内の検査パラメータ。ただし、血小板、白血球、ヘモグロビンが正常下限（LLN）を下回っている場合を除く。ただし、血清クレアチニン、アルカリホスファターゼ、肝酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ）、および総ビリルビン（参加者がギルバート症候群を証明し、最大ビリルビンレベルが 3 x [正常値の上限（ULN）] および任意のパラメーターより低い場合を除く）明示的な停止ルールがある場合は、実験室の上限範囲を超えてはなりません。

   7. スクリーニング時および-1日目に妊娠または授乳中ではない、または研究期間中およびIMP投与後4週間まで妊娠する予定がない女性参加者。

   8. 妊娠の可能性がない女性参加者。以下のいずれかとして定義されます。

ａ． 適切な臨床プロフィール（例：適切な年齢）および更年期女性の範囲内の卵胞刺激ホルモン（FSH）を有する少なくとも12か月の自然（自然）無月経。スクリーニング時の現在の地域基準に従って血液検査によって確認される。

b. スクリーニングの少なくとも90日前に行われた子宮摘出術、または両方の卵巣の外科的除去または両側卵管結紮術の病歴のある患者。

9. 妊娠の可能性のある女性参加者と男性参加者は、研究期間中および女性および男性の研究薬投与後少なくとも 90 日間、適切かつ非常に効果的な避妊方法（CTCG の推奨に従って）を使用することに同意しなければなりません。 そのような方法には次のようなものがあります。

1. 経口、膣内、または経皮による排卵阻害を伴う複合（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法。
2. 排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬、経口、注射、または埋め込み型
3. 子宮内避妊具 (IUD)
4. 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
5. 両側卵管閉塞
6. 精管切除されたパートナー

7. 性的禁欲（被験者の望ましい通常のライフスタイルに一致する場合）。

   注: 定期的な禁欲 (カレンダー、対症療法、排卵後の方法)、禁断症状 (性交中断)、殺精子剤のみ、および LAM は許容できる避妊方法ではありません。

   10. 研究に関連する手順の前に書面によるインフォームドコンセントを与えていること。

   11. 該当する場合は健康保険制度の適用を受けている、および/または生物医学研究に関連して施行されている国内法の推奨に準拠している。

   12. 行政上または法的な監督下にありません。 13. 男性参加者は、ITF2357投与後3か月以内は、封入精子を提供しないことに同意する必要があります。

   HI の参加者の除外基準:

   1. 臨床的に関連する心血管疾患、肺疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、代謝疾患、血液疾患、神経疾患、骨筋疾患、関節疾患、精神疾患、全身疾患、眼科疾患、婦人科疾患（女性の場合）、感染症、または急性疾患の兆候の既往歴または存在。
   2. 頻繁な頭痛および/または偏頭痛、再発する吐き気および/または嘔吐（月に 2 回以上）。
   3. 含まれる前に 2 か月以内に献血。
   4. 血圧の低下に関係なく、症候性起立性低血圧、または仰臥位から​​立位に変えたときの3分以内のSBP≧20mmHgの低下として定義される無症候性起立性低血圧。
   5. 薬物過敏症の存在または既往歴、または季節性鼻炎を除く、医師によって診断および治療されたアレルギー疾患。
   6. -参加前2年以内の娯楽用薬物の定期的使用またはアルコール乱用（定期的に1日あたり40 gを超えるアルコール摂取）の履歴または存在。
   7. 1日あたり5本または同等以上のタバコを吸っており、D-1から施設入所中ずっと（つまりD5まで）喫煙をやめられない。
   8. キサンチン塩基を含む飲料の過剰摂取（1日あたり4杯以上）。
   9. 女性の場合、妊娠中（β-HCG血液検査陽性と定義される）、授乳中。
   10. 包含前 14 日以内、または薬剤の消失半減期または薬力学 (PD) 半減期の 5 倍以内の薬剤 (PgP または BCRP の誘導剤または阻害剤、またはオメプラゾールを含む) (該当する場合は HRT および避妊を除く)、ワクチン接種過去 28 日以内（新型コロナウイルス感染症ワクチン接種を除く）、および対象前 4 か月以内に投与された生物学的製剤（抗体またはその誘導体）。
   11. 組み込む前 2 週間以内に、新型コロナウイルス感染症を含むあらゆるワクチン接種を受けている。
   12. 治験責任医師の判断で、治験中に服従しない可能性が高い、または言語の問題または精神発達不良により協力できない可能性があると判断した参加者。
   13. 適用される規制に従って、以前の研究の除外期間に入っている参加者。
   14. 連絡が取れない参加者。
   15. 研究の実施に直接関与する、研究者または共同研究者、研究助手、薬剤師、研究コーディネーター、またはその他のスタッフである参加者。
   16. 以下の検査のいずれかで陽性結果が得られた場合：B型肝炎表面抗原（HBs Ag）、抗B型肝炎コア抗体（抗HBc Ab）、抗C型肝炎ウイルス（抗HCV）抗体、抗HIV1および抗HIV2 Ab 。
   17. 尿薬物スクリーニングで陽性結果（アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、アヘン剤）。
   18. アルコール呼気検査陽性。
   19. 含まれる前 5 日以内に柑橘類 (グレープフルーツ、セビリア オレンジなど) またはそのジュースを摂取した場合。