Farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van ITF2357 bij deelnemers met chronische leverinsufficiëntie en met een normale leverfunctie

Inclusiecriteria voor deelnemers met HI:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers, tussen 18 en 75 jaar oud.
2. Lichaamsgewicht tussen 60,0 en 110,0 kg, inclusief als man, en tussen 50,0 en 100,0 kg, inclusief als vrouw, body mass index (BMI) tussen 18,00 en 34,99 kg/m2, inclusief.
3. Stabiele chronische leverziekte beoordeeld aan de hand van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumwaarden.
4. Vitale functies na 10 minuten rusten in rugligging binnen het volgende bereik [of indien buiten bereik, door de onderzoeker als niet klinisch significant (NCS) beschouwd]:

95 mmHg < systolische bloeddruk (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < diastolische bloeddruk (DBP) < 100 mmHg 40 bpm < hartslag (HR) < 100 bpm. 5. 12-afleidingen ECG zonder klinisch significante afwijking, naar het oordeel van de onderzoeker; in geen geval mogen deelnemers worden ingeschreven met een gecorrigeerde QT volgens Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Laboratoriumparameters binnen het aanvaardbare bereik voor deelnemers met HI; het serumcreatinine dient echter strikt onder het bovenste laboratoriumbereik te liggen.

7. Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger zijn of borstvoeding geven op screening en dag -1, of die niet van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode en tot 4 weken na de IMP-toediening.

8. Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als een van de volgende:

A. Ten minste 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een passend klinisch profiel (bijvoorbeeld de juiste leeftijd) en follikelstimulerend hormoon (FSH) binnen het bereik voor vrouwen in de menopauze, bevestigd door een bloedtest volgens de huidige lokale normen bij screening.

B. Degenen met een voorgeschiedenis van hysterectomie of chirurgische verwijdering van beide eierstokken of bilaterale afbinden van de eileiders hebben ten minste 90 dagen vóór de screening uitgevoerd.

9. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate en zeer effectieve anticonceptiemethode (volgens de aanbevelingen van de Clinical Trials Coördinatiegroep [CTCG]) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aan vrouwen en voor mannen. Dergelijke methoden omvatten:

1. gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, intravaginaal of transdermaal.
2. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, injecteerbaar of implanteerbaar
3. spiraaltje (spiraaltje)
4. intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
5. bilaterale occlusie van de tuba
6. gevasectomiseerde partner

7. seksuele onthouding (indien in overeenstemming met de levensstijl van het geprefereerde en gebruikelijke onderwerp).

   Opmerking: Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), ontwenningsverschijnselen (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methode (LAM) zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

   10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan enige procedure met betrekking tot het onderzoek.

   11. Gedekt door een ziekteverzekeringssysteem, indien van toepassing, en/of in overeenstemming met de aanbevelingen van de geldende nationale wetten met betrekking tot biomedisch onderzoek.

   12. Niet onder enig administratief of juridisch toezicht. 13. Voor een gemiddeld HI-cohort: Child-Pugh-totaalscore variërend van 7 tot en met 9.

   14. Voor milde HI-cohorten: Child-Pugh-totaalscore variërend van 5 tot en met 6. 15. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf opname tot 3 maanden na ITF2357-dosering.

   Uitsluitingscriteria voor deelnemers met HI:

   1. Ongecontroleerde klinisch relevante cardiovasculaire, pulmonale, gastro-intestinale, metabolische, hematologische, neurologische, osteomusculaire, gewrichts-, psychiatrische, systemische, oculaire, gynaecologische (indien vrouwelijke) of infectieziekte, of tekenen van acute ziekte.
   2. Hepatocarcinoom.
   3. Acute hepatitis.
   4. Hepatische encefalopathie graad 2, 3 en 4.
   5. Bloeddonatie binnen 2 maanden vóór opname.
   6. Symptomatische posturale hypotensie, ongeacht de bloeddrukdaling, of asymptomatische posturale hypotensie gedefinieerd als een daling van de SBP ≥ 30 mmHg binnen 3 minuten bij het overschakelen van liggende naar staande positie.
   7. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of allergische aandoeningen, met uitzondering van seizoensgebonden rhinitis, gediagnosticeerd en behandeld door een arts.
   8. Geschiedenis of aanwezigheid van regelmatig gebruik van recreatieve drugs of alcoholmisbruik (alcoholconsumptie meer dan 40 g per dag op regelmatige basis) binnen 2 jaar vóór opname.
   9. Roken van meer dan 15 sigaretten of gelijkwaardig per dag, niet in staat om te stoppen met het roken van meer dan 5 sigaretten per dag vanaf D-1 en gedurende de gehele opname (d.w.z. tot D5).
   10. Overmatige consumptie van dranken op basis van xanthine (meer dan 4 kopjes of glazen per dag).
   11. Indien vrouw: zwangerschap [gedefinieerd als een positieve bloedtest op β-humaan choriogonadotrofine (β-HCG)] of borstvoeding.
   12. Elke significante verandering in de medicatie voor chronische behandeling binnen 14 dagen vóór opname.
   13. Consumptie van krachtige inductoren of remmers van PgP of BCRP die de PK van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden.
   14. Elke vaccinatie, inclusief COVID-19 binnen 2 weken vóór opname.
   15. Elke deelnemer die, naar het oordeel van de onderzoeker, tijdens het onderzoek waarschijnlijk niet-compliant zal zijn, of niet kan meewerken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling.
   16. Elke deelnemer aan de uitsluitingsperiode van een eerder onderzoek volgens de toepasselijke regelgeving.
   17. Elke deelnemer die niet gecontacteerd kan worden.
   18. Elke deelnemer die de onderzoeker is of een medeonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of ander personeel daarvan, dat rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.
   19. Positief resultaat op een van de volgende tests: anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 antilichamen (anti-HIV1 en anti-HIV2 Ab).
   20. Positieve resultaten op de urinedrugsscreening (amfetaminen/methamfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne, opiaten), tenzij dit resultaat ondergeschikt is aan een gedocumenteerd medisch voorschrift (alleen voor benzodiazepinen en cannabinoïden).
   21. Positieve alcoholademtest.
   22. Elke consumptie van citrusvruchten (grapefruit, Sevilla-sinaasappel, enz.) of hun sappen binnen 5 dagen vóór opname.
   23. Medicijnen die het QTc-interval verlengen (zie de lijst in bijlage 12) binnen 14 dagen vóór opname of binnen 7 keer de eliminatiehalfwaardetijd vóór opname.

   Let op: Als het de bedoeling is dat een van deze medicijnen wordt toegediend aan een van de potentiële deelnemers, moet dit worden uitgesteld tot ten minste totdat het laatste ECG bij EOS is voltooid.

   Inclusiecriteria voor deelnemers met een normale leverfunctie:

   1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers, tussen 18 en 75 jaar oud.
   2. Lichaamsgewicht binnen 10% van het gemiddelde lichaamsgewicht van de deelnemers met een te matchen HI, en een BMI tussen 18,00 en 34,99 kg/m2, inclusief.
   3. Gecertificeerd als gezond door een uitgebreide klinische beoordeling (gedetailleerde medische geschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek).
   4. Vitale functies na 10 minuten rusten in rugligging binnen het volgende bereik (of indien buiten bereik, door de onderzoeker als NCS beschouwd):

   95 mmHg < SBP < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 bpm < HF < 100 bpm. 5. 12-afleidingen ECG zonder klinisch significante afwijking, naar het oordeel van de onderzoeker; in geen geval mogen deelnemers worden ingeschreven met een QTcF > 450 ms.

   6. Laboratoriumparameters binnen het normale bereik, tenzij de onderzoeker van mening is dat een afwijking klinisch irrelevant is voor gezonde deelnemers, behalve in het geval van bloedplaatjes, witte bloedcellen en hemoglobine onder de ondergrens van normaal (LLN); echter serumcreatinine, alkalische fosfatase, leverenzymen (aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase) en totaal bilirubine (tenzij de deelnemer het Gilbert-syndroom heeft gedocumenteerd, met een maximaal bilirubineniveau lager dan 3 x [bovengrens van normaal (ULN)] en elke parameter waarvoor een expliciete stopregel bestaat, mag het bovenste laboratoriumbereik niet overschrijden.

   7. Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger zijn of borstvoeding geven op screening en dag -1, of die niet van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode en tot 4 weken na de IMP-toediening.

   8. Vrouwelijke deelnemers die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als een van de volgende:

A. Ten minste 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe met een passend klinisch profiel (bijvoorbeeld de juiste leeftijd) en follikelstimulerend hormoon (FSH) binnen het bereik voor vrouwen in de menopauze, bevestigd door een bloedtest volgens de huidige lokale normen bij screening.

B. Degenen met een voorgeschiedenis van hysterectomie of chirurgische verwijdering van beide eierstokken of bilaterale afbinden van de eileiders hebben ten minste 90 dagen vóór de screening uitgevoerd.

9. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een adequate en zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (volgens de CTCG-aanbevelingen) tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aan vrouwen en mannen. Dergelijke methoden omvatten:

1. gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, intravaginaal of transdermaal.
2. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, injecteerbaar of implanteerbaar
3. spiraaltje (spiraaltje)
4. intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
5. bilaterale occlusie van de tuba
6. gevasectomiseerde partner

7. seksuele onthouding (indien in overeenstemming met de levensstijl van het geprefereerde en gebruikelijke onderwerp).

   Let op: Periodieke onthouding (kalender, symptothermale, post-ovulatiemethoden), ontwenning (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

   10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan enige procedure met betrekking tot het onderzoek.

   11. Gedekt door een ziekteverzekeringssysteem, indien van toepassing, en/of in overeenstemming met de aanbevelingen van de geldende nationale wetten met betrekking tot biomedisch onderzoek.

   12. Niet onder enig administratief of juridisch toezicht. 13. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf opname tot 3 maanden na ITF2357-dosering.

   Uitsluitingscriteria voor deelnemers met HI:

   1. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire, pulmonale, gastro-intestinale, lever-, nier-, metabolische, hematologische, neurologische, osteomusculaire, gewrichts-, psychiatrische, systemische, oculaire, gynaecologische (indien vrouwelijke) of infectieziekten, of tekenen van acute ziekte.
   2. Frequente hoofdpijn en/of migraine, terugkerende misselijkheid en/of braken (meer dan tweemaal per maand).
   3. Bloeddonatie binnen 2 maanden vóór opname.
   4. Symptomatische posturale hypotensie, ongeacht de bloeddrukdaling, of asymptomatische posturale hypotensie gedefinieerd als een daling van de SBP ≥ 20 mmHg binnen 3 minuten bij het overschakelen van liggende naar staande positie.
   5. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen, of allergische ziekte gediagnosticeerd en behandeld door een arts, behalve seizoensgebonden rhinitis.
   6. Geschiedenis of aanwezigheid van regelmatig gebruik van recreatieve drugs of alcoholmisbruik (alcoholconsumptie meer dan 40 g per dag op regelmatige basis) binnen 2 jaar vóór opname.
   7. Roken van meer dan 5 sigaretten of gelijkwaardig per dag, niet in staat om te stoppen met roken vanaf D-1 en gedurende de gehele opname (d.w.z. tot D5).
   8. Overmatige consumptie van dranken die xanthinebases bevatten (meer dan 4 kopjes of glazen per dag).
   9. Indien vrouw: zwangerschap (gedefinieerd als positieve β-HCG-bloedtest), borstvoeding.
   10. Alle medicatie (waaronder PgP- of BCRP-inductoren of -remmers, of omeprazol) binnen 14 dagen vóór inclusie of binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd of farmacodynamische (PD) halfwaardetijd van de medicatie (behalve HST en anticonceptie indien van toepassing), elke vaccinatie binnen de afgelopen 28 dagen (behalve COVID-19-vaccinatie) en eventuele biologische geneesmiddelen (antilichamen of derivaten daarvan) die binnen 4 maanden vóór opname zijn gegeven.
   11. Elke vaccinatie, inclusief COVID-19 binnen 2 weken vóór opname.
   12. Elke deelnemer die, naar het oordeel van de onderzoeker, tijdens het onderzoek waarschijnlijk niet-compliant zal zijn, of niet kan meewerken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling.
   13. Elke deelnemer aan de uitsluitingsperiode van een eerder onderzoek volgens de toepasselijke regelgeving.
   14. Elke deelnemer die niet gecontacteerd kan worden.
   15. Elke deelnemer die de onderzoeker is of een medeonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of ander personeel daarvan, dat rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.
   16. Positief resultaat op een van de volgende tests: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBs Ag), anti-hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C-virus (anti-HCV) antilichamen, anti-HIV1 en anti-HIV2 Ab .
   17. Positief resultaat op de urinedrugsscreening (amfetaminen/methamfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne, opiaten).
   18. Positieve alcoholademtest.
   19. Elke consumptie van citrusvruchten (grapefruit, Sevilla-sinaasappel, enz.) of hun sappen binnen 5 dagen vóór opname.