Farmacocinética, segurança e tolerabilidade de ITF2357 em participantes com insuficiência hepática crônica e com função hepática normal

Critérios de inclusão para participantes com DA:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino, entre 18 e 75 anos, inclusive.
2. Peso corporal entre 60,0 e 110,0 kg, inclusive se homem, e entre 50,0 e 100,0 kg, inclusive se mulher, índice de massa corporal (IMC) entre 18,00 e 34,99 kg/m2, inclusive.
3. Doença hepática crônica estável avaliada por histórico médico, exame físico e valores laboratoriais.
4. Sinais vitais após 10 minutos de repouso em posição supina dentro da seguinte faixa [ou se fora da faixa, considerado não clinicamente significativo (NCS) pelo investigador]:

95 mmHg < pressão arterial sistólica (PAS) < 180 mmHg 45 mmHg < pressão arterial diastólica (PAD) < 100 mmHg 40 bpm < frequência cardíaca (FC) < 100 bpm. 5. ECG de 12 derivações sem anormalidade clinicamente significativa, no julgamento do Investigador; em nenhuma circunstância os participantes devem ser inscritos com QT corrigido de acordo com Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Parâmetros laboratoriais dentro da faixa aceitável para participantes com DA; entretanto, a creatinina sérica deve estar estritamente abaixo da faixa laboratorial superior.

7. Participantes do sexo feminino que não estão grávidas ou amamentando na triagem e no dia -1, ou que não estão planejando engravidar durante o período de estudo e até 4 semanas após a administração do ME.

8. Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar, definidas como uma das seguintes:

um. Pelo menos 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa para mulheres na menopausa, confirmado por exame de sangue de acordo com os padrões locais atuais na triagem.

b. Aquelas com histórico de histerectomia ou remoção cirúrgica de ambos os ovários ou laqueadura tubária bilateral realizada pelo menos 90 dias antes da triagem.

9. A participante do sexo feminino com potencial para engravidar e o participante do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado e altamente eficaz (de acordo com as recomendações do Grupo de Coordenação de Ensaios Clínicos [CTCG]) durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a administração do medicamento em estudo para mulheres e para homens. Esses métodos incluem:

1. contracepção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação oral, intravaginal ou transdérmica.
2. contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação oral, injectável ou implantável
3. dispositivo intrauterino (DIU)
4. sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)
5. oclusão tubária bilateral
6. parceiro vasectomizado

7. abstinência sexual (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito).

   Nota: Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional (LAM) não são métodos contraceptivos aceitáveis.

   10. Ter dado consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

   11. Coberto por um sistema de seguro de saúde quando aplicável, e/ou em conformidade com as recomendações das leis nacionais em vigor relativas à investigação biomédica.

   12. Não está sob qualquer supervisão administrativa ou legal. 13. Para coorte de HI moderado: pontuação total de Child-Pugh variando de 7 a 9, inclusive.

   14. Para coorte de HI leve: pontuação total de Child-Pugh variando de 5 a 6, inclusive. 15. Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma desde a inclusão até 3 meses após a dosagem do ITF2357.

   Critérios de exclusão para participantes com DA:

   1. Doença cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, metabólica, hematológica, neurológica, osteomuscular, articular, psiquiátrica, sistêmica, ocular, ginecológica (se mulher) ou infecciosa clinicamente relevante não controlada, ou sinais de doença aguda.
   2. Hepatocarcinoma.
   3. Hepatite aguda.
   4. Encefalopatia hepática graus 2, 3 e 4.
   5. Doação de sangue dentro de 2 meses antes da inclusão.
   6. Hipotensão postural sintomática, qualquer que seja a diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como diminuição da PAS ≥ 30 mmHg em 3 minutos ao passar da posição supina para ortostática.
   7. Presença ou história de hipersensibilidade a medicamentos ou doença alérgica, exceto rinite sazonal, diagnosticada e tratada por médico.
   8. História ou presença de uso regular de drogas recreativas ou abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g por dia regularmente) nos 2 anos anteriores à inclusão.
   9. Fumar mais de 15 cigarros ou equivalente por dia, não podendo abster-se de fumar mais de 5 cigarros por dia desde D-1 e durante toda a institucionalização (ou seja, até D5).
   10. Consumo excessivo de bebidas à base de xantina (mais de 4 xícaras ou copos por dia).
   11. Se for mulher, gravidez [definida como exame de sangue positivo para coriogonadotrofina β-humana (β-HCG)] ou amamentação.
   12. Qualquer mudança significativa na medicação de tratamento crônico nos 14 dias anteriores à inclusão.
   13. Consumo de indutores ou inibidores potentes de PgP ou BCRP que podem impactar a farmacocinética do produto sob investigação.
   14. Qualquer vacinação, incluindo COVID-19, 2 semanas antes da inclusão.
   15. Qualquer participante que, no julgamento do Investigador, provavelmente não estará em conformidade durante o estudo ou será incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
   16. Qualquer participante no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com a regulamentação aplicável.
   17. Qualquer participante que não possa ser contatado.
   18. Qualquer participante que seja o Investigador ou qualquer coinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário do mesmo, diretamente envolvido na condução do estudo.
   19. Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti HIV2 Ab).
   20. Resultados positivos no exame de drogas na urina (anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína, opiáceos), a menos que este resultado seja secundário a uma prescrição médica documentada (apenas para benzodiazepínicos e canabinóides).
   21. Teste de alcoolemia positivo.
   22. Qualquer consumo de frutas cítricas (toranja, laranja sevilha, etc.) ou seus sucos nos 5 dias anteriores à inclusão.
   23. Medicamentos que prolongam o intervalo QTc (consulte a lista fornecida no Apêndice 12) dentro de 14 dias antes da inclusão ou dentro de 7 vezes a meia-vida de eliminação antes da inclusão.

   Nota: Se algum desses medicamentos estiver planejado para ser administrado em qualquer um dos potenciais participantes, ele precisará ser adiado pelo menos até a conclusão do último ECG no EOS.

   Critérios de inclusão para participantes com função hepática normal:

   1. Participantes do sexo masculino ou feminino, entre 18 e 75 anos, inclusive.
   2. Peso corporal dentro de 10% da média do peso corporal dos participantes com DA a ser equiparado e IMC entre 18,00 e 34,99 kg/m2, inclusive.
   3. Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo).
   4. Sinais vitais após 10 minutos de repouso na posição supina dentro da seguinte faixa (ou se fora da faixa, considerada NCS pelo investigador):

   95 mmHg < PAS < 140 mmHg 45 mmHg < PAD < 90 mmHg 40 bpm < FC < 100 bpm. 5. ECG de 12 derivações sem anormalidade clinicamente significativa, no julgamento do Investigador; em nenhuma circunstância os participantes devem ser inscritos com QTcF > 450 ms.

   6. Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal, a menos que o investigador considere uma anormalidade clinicamente irrelevante para participantes saudáveis, exceto no caso de plaquetas, leucócitos e hemoglobina abaixo do limite inferior do normal (LLN); no entanto, creatinina sérica, fosfatase alcalina, enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) e bilirrubina total (a menos que o participante tenha documentado síndrome de Gilbert, com nível máximo de bilirrubina inferior a 3 x [limite superior do normal (LSN)] e qualquer parâmetro para os quais existe uma regra de parada explícita não deve exceder a faixa laboratorial superior.

   7. Participantes do sexo feminino que não estão grávidas ou amamentando na triagem e no dia -1, ou que não estão planejando engravidar durante o período de estudo e até 4 semanas após a administração do ME.

   8. Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar, definidas como uma das seguintes:

um. Pelo menos 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa para mulheres na menopausa, confirmado por exame de sangue de acordo com os padrões locais atuais na triagem.

b. Aquelas com histórico de histerectomia ou remoção cirúrgica de ambos os ovários ou laqueadura tubária bilateral realizada pelo menos 90 dias antes da triagem.

9. A participante do sexo feminino com potencial para engravidar e o participante do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado e altamente eficaz (de acordo com as recomendações do CTCG) durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a administração do medicamento em estudo para mulheres e para homens. Esses métodos incluem:

1. contracepção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação oral, intravaginal ou transdérmica.
2. contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação oral, injectável ou implantável
3. dispositivo intrauterino (DIU)
4. sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)
5. oclusão tubária bilateral
6. parceiro vasectomizado

7. abstinência sexual (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito).

   Nota: Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e LAM não são métodos contraceptivos aceitáveis.

   10. Ter dado consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

   11. Coberto por um sistema de seguro de saúde quando aplicável, e/ou em conformidade com as recomendações das leis nacionais em vigor relativas à investigação biomédica.

   12. Não está sob qualquer supervisão administrativa ou legal. 13. Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma desde a inclusão até 3 meses após a dosagem do ITF2357.

   Critérios de exclusão para participantes com DA:

   1. Qualquer história ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, hepática, renal, metabólica, hematológica, neurológica, osteomuscular, articular, psiquiátrica, sistêmica, ocular, ginecológica (se mulher) ou infecciosa clinicamente relevante, ou sinais de doença aguda.
   2. Dores de cabeça e/ou enxaquecas frequentes, náuseas e/ou vómitos recorrentes (mais de duas vezes por mês).
   3. Doação de sangue dentro de 2 meses antes da inclusão.
   4. Hipotensão postural sintomática, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como diminuição da PAS ≥ 20 mmHg em 3 minutos ao passar da posição supina para ortostática.
   5. Presença ou história de hipersensibilidade a medicamentos ou doença alérgica diagnosticada e tratada por médico, exceto rinite sazonal.
   6. História ou presença de uso regular de drogas recreativas ou abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g por dia regularmente) nos 2 anos anteriores à inclusão.
   7. Fumar mais de 5 cigarros ou equivalente por dia, não conseguir parar de fumar desde D-1 e durante toda a institucionalização (ou seja, até D5).
   8. Consumo excessivo de bebidas contendo bases xantinas (mais de 4 xícaras ou copos por dia).
   9. Se for mulher, gravidez (definida como exame de sangue β-HCG positivo), amamentação.
   10. Qualquer medicamento (incluindo indutores ou inibidores de PgP ou BCRP, ou omeprazol) dentro de 14 dias antes da inclusão ou dentro de 5 vezes a meia-vida de eliminação ou meia-vida farmacodinâmica (PD) do medicamento (exceto TRH e contracepção quando aplicável), qualquer vacinação nos últimos 28 dias (exceto vacinação contra COVID-19) e quaisquer produtos biológicos (anticorpos ou seus derivados) administrados nos 4 meses anteriores à inclusão.
   11. Qualquer vacinação, incluindo COVID-19, 2 semanas antes da inclusão.
   12. Qualquer participante que, no julgamento do Investigador, provavelmente não estará em conformidade durante o estudo ou será incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
   13. Qualquer participante no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com a regulamentação aplicável.
   14. Qualquer participante que não possa ser contatado.
   15. Qualquer participante que seja o Investigador ou qualquer coinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário do mesmo, diretamente envolvido na condução do estudo.
   16. Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos centrais anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anticorpos anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab .
   17. Resultado positivo no exame de urina para drogas (anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína, opiáceos).
   18. Teste de alcoolemia positivo.
   19. Qualquer consumo de frutas cítricas (toranja, laranja sevilhana, etc.) ou seus sucos nos 5 dias anteriores à inclusão.