Farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost ITF2357 u účastníků s chronickou poruchou jater a s normální funkcí jater

Kritéria zařazení pro účastníky s HI:

1. Muži nebo ženy ve věku od 18 do 75 let včetně.
2. Tělesná hmotnost mezi 60,0 a 110,0 kg včetně u mužů a mezi 50,0 a 100,0 kg včetně u žen, index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,00 a 34,99 kg/m2 včetně.
3. Stabilní chronické onemocnění jater hodnocené anamnézou, fyzikálním vyšetřením, laboratorními hodnotami.
4. Vitální funkce po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech v následujícím rozsahu [nebo pokud jsou mimo rozsah, zkoušející to nepovažuje za klinicky významné (NCS)]:

95 mmHg < systolický krevní tlak (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < diastolický krevní tlak (DBP) < 100 mmHg 40 tepů/min < srdeční frekvence (HR) < 100 tepů/min. 5. 12svodové EKG bez klinicky významné abnormality, podle posouzení zkoušejícího; za žádných okolností by neměli být účastníci zapsáni s opraveným QT podle Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Laboratorní parametry v přijatelném rozsahu pro účastníky s HI; sérový kreatinin by však měl být přísně pod horním laboratorním rozmezím.

7. Účastnice, které nejsou těhotné nebo nekojí v den screeningu a den -1, nebo které neplánují otěhotnět během období studie a do 4 týdnů po podání IMP.

8. Ženské účastnice s potenciálem neplodit děti, definované jako jedna z následujících:

A. Minimálně 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věk) a folikuly stimulujícím hormonem (FSH) v rozmezí pro ženy v menopauze potvrzené krevním testem podle aktuálních místních standardů při screeningu.

b. Pacienti s anamnézou hysterektomie nebo chirurgického odstranění obou vaječníků nebo bilaterální tubární ligatury provedené nejméně 90 dní před screeningem.

9. Účastnice ve fertilním věku a mužský účastník musí souhlasit s používáním adekvátní a vysoce účinné metody antikoncepce (v souladu s doporučeními Clinical Trials Coordination Group [CTCG]) během studie a po dobu nejméně 90 dnů po podání studijního léku ženám a pro muže. Mezi takové metody patří:

1. kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace orální, intravaginální nebo transdermální.
2. hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace perorální, injekční nebo implantovatelná
3. nitroděložní tělísko (IUD)
4. intrauterinní hormonální systém (IUS)
5. bilaterální tubární okluze
6. partner po vasektomii

7. sexuální abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu).

   Poznámka: Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a metoda laktační amenorey (LAM) nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   10. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

   11. V případě potřeby hrazeno systémem zdravotního pojištění a/nebo v souladu s doporučeními platných vnitrostátních zákonů týkajících se biomedicínského výzkumu.

   12. Není pod žádným správním ani právním dohledem. 13. Pro středně vysokou kohortu HI: Celkové skóre Child-Pugh v rozmezí od 7 do 9 včetně.

   14. Pro kohortu s mírnou HI: Celkové skóre Child-Pugh v rozmezí od 5 do 6 včetně. 15. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od zařazení do 3 měsíců po dávce ITF2357.

   Kritéria vyloučení pro účastníky s HI:

   1. Nekontrolované klinicky relevantní kardiovaskulární, plicní, gastrointestinální, metabolické, hematologické, neurologické, osteomuskulární, kloubní, psychiatrické, systémové, oční, gynekologické (pokud jsou ženy) nebo infekční onemocnění nebo známky akutního onemocnění.
   2. Hepatokarcinom.
   3. Akutní hepatitida.
   4. Jaterní encefalopatie 2., 3. a 4. stupně.
   5. Darování krve do 2 měsíců před zařazením.
   6. Symptomatická posturální hypotenze, bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles STK ≥ 30 mmHg během 3 minut při změně polohy vleže na zádech.
   7. Přítomnost nebo anamnéza přecitlivělosti na léky nebo alergického onemocnění, kromě sezónní rýmy, diagnostikované a léčené lékařem.
   8. Anamnéza nebo přítomnost pravidelného užívání rekreačních drog nebo zneužívání alkoholu (pravidelná konzumace alkoholu více než 40 g denně) během 2 let před zařazením.
   9. Kouření více než 15 cigaret nebo ekvivalent denně, neschopnost zdržet se kouření více než 5 cigaret denně od D-1 a po celou dobu hospitalizace (tj. do D5).
   10. Nadměrná konzumace nápojů s xantinovým základem (více než 4 šálky nebo sklenice denně).
   11. Pokud jde o ženu, těhotenství [definováno jako pozitivní krevní test na β-lidský choriogonadotropin (β-HCG)] nebo kojení.
   12. Jakákoli významná změna v medikaci chronické léčby během 14 dnů před zařazením.
   13. Spotřeba silných induktorů nebo inhibitorů PgP nebo BCRP, které by mohly ovlivnit PK hodnoceného přípravku.
   14. Jakékoli očkování, včetně COVID-19, do 2 týdnů před zařazením.
   15. Jakýkoli účastník, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému nebo špatnému duševnímu vývoji.
   16. Každý účastník ve vylučovacím období předchozího studia dle platných předpisů.
   17. Každý účastník, kterého nelze kontaktovat.
   18. Jakýkoli účastník, který je zkoušejícím nebo kterýkoli spoluřešitel, výzkumný asistent, lékárník, koordinátor studie nebo jiný jejich personál, přímo zapojený do provádění studie.
   19. Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících testů: protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti-HIV1 a anti HIV2 Ab).
   20. Pozitivní výsledky na screeningu drog v moči (amfetaminy/metamfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain, opiáty), pokud tento výsledek není sekundární k doloženému lékařskému předpisu (pouze pro benzodiazepiny a kanabinoidy).
   21. Dechová zkouška na alkohol pozitivní.
   22. Jakákoli konzumace citrusových plodů (grep, sevillský pomeranč atd.) nebo jejich šťáv do 5 dnů před zařazením.
   23. Léky, které prodlužují QTc interval (viz seznam uvedený v Příloze 12) během 14 dnů před zařazením nebo během 7násobku eliminačního poločasu před zařazením.

   Poznámka: Pokud je u některého z potenciálních účastníků plánováno podání některého z těchto léků, je třeba to odložit alespoň do dokončení posledního EKG na EOS.

   Kritéria pro zařazení pro účastníky s normální funkcí jater:

   1. Muži nebo ženy ve věku od 18 do 75 let včetně.
   2. Tělesná hmotnost v rozmezí 10 % průměrné tělesné hmotnosti účastníků s HI, který se má porovnat, a BMI mezi 18,00 a 34,99 kg/m2 včetně.
   3. Certifikováno jako zdravé na základě komplexního klinického hodnocení (podrobná anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření).
   4. Vitální funkce po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech v následujícím rozsahu (nebo pokud jsou mimo rozsah, vyšetřovatel považuje za NCS):

   95 mmHg < STK < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 tepů/min < HR < 100 tepů/min. 5. 12svodové EKG bez klinicky významné abnormality, podle posouzení zkoušejícího; za žádných okolností by účastníci neměli být zapsáni s QTcF > 450 ms.

   6. Laboratorní parametry v normálním rozmezí, pokud zkoušející nepovažuje abnormalitu za klinicky irelevantní pro zdravé účastníky, s výjimkou krevních destiček, bílých krvinek a hemoglobinu pod dolní hranicí normálu (LLN); nicméně sérový kreatinin, alkalická fosfatáza, jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza) a celkový bilirubin (pokud účastník neprokázal Gilbertův syndrom, s maximální hladinou bilirubinu nižší než 3 x [horní hranice normálu (ULN)] a jakýmkoliv parametrem pro které existuje výslovné pravidlo zastavení by nemělo překročit horní laboratorní rozsah.

   7. Účastnice, které nejsou těhotné nebo nekojí v den screeningu a den -1, nebo které neplánují otěhotnět během období studie a do 4 týdnů po podání IMP.

   8. Ženské účastnice s potenciálem neplodit děti, definované jako jedna z následujících:

A. Minimálně 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věk) a folikuly stimulujícím hormonem (FSH) v rozmezí pro ženy v menopauze potvrzené krevním testem podle aktuálních místních standardů při screeningu.

b. Pacienti s anamnézou hysterektomie nebo chirurgického odstranění obou vaječníků nebo bilaterální tubární ligatury provedené nejméně 90 dní před screeningem.

9. Účastnice ve fertilním věku a mužský účastník musí souhlasit s používáním adekvátní a vysoce účinné metody antikoncepce (podle doporučení CTCG) během studie a minimálně 90 dnů po aplikaci studovaného léku u žen a mužů. Mezi takové metody patří:

1. kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace orální, intravaginální nebo transdermální.
2. hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace perorální, injekční nebo implantovatelná
3. nitroděložní tělísko (IUD)
4. intrauterinní hormonální systém (IUS)
5. bilaterální tubární okluze
6. partner po vasektomii

7. sexuální abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu).

   Poznámka: Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   10. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.

   11. V případě potřeby hrazeno systémem zdravotního pojištění a/nebo v souladu s doporučeními platných vnitrostátních zákonů týkajících se biomedicínského výzkumu.

   12. Není pod žádným správním ani právním dohledem. 13. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od zařazení do 3 měsíců po dávce ITF2357.

   Kritéria vyloučení pro účastníky s HI:

   1. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantního kardiovaskulárního, plicního, gastrointestinálního, jaterního, renálního, metabolického, hematologického, neurologického, osteomuskulárního, kloubního, psychiatrického, systémového, očního, gynekologického (pokud je žena) nebo infekčního onemocnění nebo známky akutního onemocnění.
   2. Časté bolesti hlavy a/nebo migréna, opakující se nevolnost a/nebo zvracení (více než dvakrát za měsíc).
   3. Darování krve do 2 měsíců před zařazením.
   4. Symptomatická posturální hypotenze, bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles STK ≥ 20 mmHg během 3 minut při změně polohy vleže na zádech.
   5. Přítomnost nebo anamnéza přecitlivělosti na léky nebo alergické onemocnění diagnostikované a léčené lékařem, s výjimkou sezónní rýmy.
   6. Anamnéza nebo přítomnost pravidelného užívání rekreačních drog nebo zneužívání alkoholu (pravidelná konzumace alkoholu více než 40 g denně) během 2 let před zařazením.
   7. Kouření více než 5 cigaret nebo ekvivalent za den, neschopnost přestat kouřit od D-1 a po celou dobu hospitalizace (tj. do D5).
   8. Nadměrná konzumace nápojů obsahujících xantinové báze (více než 4 šálky nebo sklenice denně).
   9. Pokud žena, těhotenství (definováno jako pozitivní krevní test β-HCG), kojení.
   10. Jakékoli léky (včetně induktorů nebo inhibitorů PgP nebo BCRP nebo omeprazolu) během 14 dnů před zařazením nebo během 5násobku eliminačního poločasu nebo farmakodynamického (PD) poločasu léčiva (kromě HRT a antikoncepce, pokud je to vhodné), jakékoli očkování během posledních 28 dnů (kromě očkování proti COVID-19) a jakákoli biologická léčiva (protilátka nebo její deriváty) podaná během 4 měsíců před zařazením.
   11. Jakékoli očkování, včetně COVID-19, do 2 týdnů před zařazením.
   12. Jakýkoli účastník, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému nebo špatnému duševnímu vývoji.
   13. Každý účastník ve vylučovacím období předchozího studia dle platných předpisů.
   14. Každý účastník, kterého nelze kontaktovat.
   15. Jakýkoli účastník, který je zkoušejícím nebo kterýkoli spoluřešitel, výzkumný asistent, lékárník, koordinátor studie nebo jiný jejich personál, přímo zapojený do provádění studie.
   16. Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících testů: povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc Ab), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), protilátky anti-HIV1 a anti HIV2 Ab .
   17. Pozitivní výsledek na screeningu drog v moči (amfetaminy/metamfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokain, opiáty).
   18. Dechová zkouška na alkohol pozitivní.
   19. Jakákoli konzumace citrusů (grep, sevillský pomeranč atd.) nebo jejich šťáv do 5 dnů před zařazením.