Фармакокинетика, безопасность и переносимость ITF2357 у участников с хронической печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени

Критерии включения для участников с HI:

1. Участники мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
2. Масса тела от 60,0 до 110,0 кг включительно для мужчин и от 50,0 до 100,0 кг включительно для женщин, индекс массы тела (ИМТ) от 18,00 до 34,99 кг/м2 включительно.
3. Стабильное хроническое заболевание печени оценивается по данным анамнеза, физикального обследования, лабораторных показателей.
4. Жизненные показатели через 10 минут покоя в положении лежа в пределах следующего диапазона [или, если он выходит за пределы диапазона, исследователем считается клинически значимым (NCS)]:

95 мм рт. ст. < систолическое артериальное давление (САД) < 180 мм рт. ст. 45 мм рт. ст. < диастолическое артериальное давление (ДАД) < 100 мм рт. ст. 40 ударов в минуту < частота сердечных сокращений (ЧСС) < 100 ударов в минуту. 5. ЭКГ в 12 отведениях без клинически значимых отклонений, по мнению исследователя; ни при каких обстоятельствах нельзя зачислять участников с скорректированным интервалом QT по Фридериции (QTcF) > 450 мс.

6. Лабораторные показатели в пределах допустимого диапазона для участников с ГИ; однако уровень креатинина сыворотки должен быть строго ниже верхнего лабораторного диапазона.

7. Участницы женского пола, которые не были беременны и не кормили грудью на момент скрининга и в день -1 или не планировали забеременеть в течение периода исследования и в течение 4 недель после введения ИЛП.

8. Женщины-участницы недетородного потенциала, определяемые как одно из следующих:

а. По меньшей мере 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (например, подходящим возрастом) и уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в диапазоне для женщин в период менопаузы, подтвержденного анализом крови в соответствии с действующими местными стандартами при скрининге.

б. Те, у кого в анамнезе была гистерэктомия или хирургическое удаление обоих яичников или двусторонняя перевязка маточных труб, выполнялись как минимум за 90 дней до скрининга.

9. Участница женского пола детородного возраста и участница мужского пола должны согласиться использовать адекватный и высокоэффективный метод контрацепции (в соответствии с рекомендациями Координационной группы клинических исследований [CTCG]) во время исследования и в течение как минимум 90 дней после введения исследуемого препарата женщинам. и для мужчин. К таким методам относятся:

1. комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции, пероральная, интравагинальная или трансдермальная.
2. гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции, пероральная, инъекционная или имплантируемая
3. внутриматочная спираль (ВМС)
4. внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
5. двусторонняя маточная окклюзия
6. партнер, подвергшийся вазэктомии

7. сексуальное воздержание (если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта).

   Примечание. Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи (ЛАМ) не являются приемлемыми методами контрацепции.

   10. Дав письменное информированное согласие до начала любой процедуры, связанной с исследованием.

   11. Охвачено системой медицинского страхования, где это применимо, и/или в соответствии с рекомендациями действующего национального законодательства, касающегося биомедицинских исследований.

   12. Не находится под каким-либо административным или юридическим надзором. 13. Для когорты с умеренным HI: общий балл по шкале Чайлд-Пью от 7 до 9 включительно.

   14. Для когорты с легким HI: общий балл по шкале Чайлд-Пью от 5 до 6 включительно. 15. Участники-мужчины должны согласиться не сдавать сперму из включенной в исследование в течение 3 месяцев после введения дозы ITF2357.

   Критерии исключения для участников с HI:

   1. Неконтролируемые клинически значимые сердечно-сосудистые, легочные, желудочно-кишечные, метаболические, гематологические, неврологические, костно-мышечные, суставные, психиатрические, системные, глазные, гинекологические (у женщин) или инфекционные заболевания или признаки острого заболевания.
   2. Гепатокарцинома.
   3. Острый гепатит.
   4. Печеночная энцефалопатия 2, 3 и 4 степени.
   5. Сдача крови в течение 2 месяцев до включения.
   6. Симптоматическая постуральная гипотензия, независимо от снижения артериального давления, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение САД ≥ 30 мм рт.ст. в течение 3 минут при переходе из положения лежа в положение стоя.
   7. Наличие или история гиперчувствительности к лекарственным средствам или аллергических заболеваний, за исключением сезонного ринита, диагностированных и пролеченных врачом.
   8. В анамнезе или наличие регулярного употребления легких наркотиков или злоупотребления алкоголем (употребление алкоголя более 40 г в день на регулярной основе) в течение 2 лет до включения.
   9. Курение более 15 сигарет или эквивалентного количества сигарет в день, неспособность воздержаться от курения более 5 сигарет в день с Д-1 и на протяжении всего периода институционализации (т. е. до Д5).
   10. Чрезмерное употребление напитков с ксантиновой основой (более 4 чашек или стаканов в день).
   11. Если женщина, беременность [определяется как положительный анализ крови на β-хориогонадотропин человека (β-ХГЧ)] или кормление грудью.
   12. Любое существенное изменение в лечении хронических заболеваний в течение 14 дней до включения.
   13. Потребление мощных индукторов или ингибиторов PgP или BCRP, которые могут повлиять на фармакокинетику исследуемого продукта.
   14. Любая вакцинация, включая COVID-19, в течение 2 недель до включения.
   15. Любой участник, который, по мнению исследователя, вероятно, будет не подчиняться требованиям во время исследования или не сможет сотрудничать из-за языковых проблем или плохого умственного развития.
   16. Любой участник периода исключения из предыдущего исследования в соответствии с применимыми правилами.
   17. Любой участник, с которым невозможно связаться.
   18. Любой участник, который является исследователем или любым соисследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим его персоналом, непосредственно участвующим в проведении исследования.
   19. Положительный результат любого из следующих тестов: антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2 (анти-ВИЧ1 и анти-ВИЧ2).
   20. Положительные результаты анализа мочи на наркотики (амфетамины/метамфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин, опиаты), за исключением случаев, когда этот результат является вторичным по отношению к документально подтвержденному медицинскому назначению (только для бензодиазепинов и каннабиноидов).
   21. Положительный тест на алкоголь.
   22. Любое употребление цитрусовых (грейпфрут, севильский апельсин и т. д.) или их соков в течение 5 дней до включения.
   23. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc (см. список, приведенный в Приложении 12), в течение 14 дней до включения или в течение 7-кратного периода полувыведения перед включением.

   Примечание. Если какой-либо из этих препаратов планируется ввести любому из потенциальных участников, его необходимо отложить, по крайней мере, до завершения последней ЭКГ в EOS.

   Критерии включения для участников с нормальной функцией печени:

   1. Участники мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
   2. Масса тела в пределах 10% от средней массы тела участников с подходящим ГИ и ИМТ от 18,00 до 34,99 кг/м2 включительно.
   3. Сертифицировано как здоровое на основании комплексной клинической оценки (подробный анамнез и полное физическое обследование).
   4. Жизненно важные показатели через 10 минут отдыха в положении лежа в пределах следующего диапазона (или, если он выходит за пределы диапазона, следователь считает, что это НКС):

   95 мм рт. ст. < САД < 140 мм рт. ст. 45 мм рт. ст. < ДАД < 90 мм рт. ст. 40 уд./мин < ЧСС < 100 уд./мин. 5. ЭКГ в 12 отведениях без клинически значимых отклонений, по мнению исследователя; ни при каких обстоятельствах не следует регистрировать участников с QTcF > 450 мс.

   6. Лабораторные показатели в пределах нормы, если только исследователь не считает отклонения клинически незначимыми для здоровых участников, за исключением случаев, когда уровень тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина ниже нижней границы нормы (LLN); однако сывороточный креатинин, щелочная фосфатаза, печеночные ферменты (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) и общий билирубин (если у участника не подтвержден синдром Жильбера с максимальным уровнем билирубина ниже 3 x [верхняя граница нормы (ВГН)] и любым параметром для которых существует явное правило остановки, не должен превышать верхний лабораторный диапазон.

   7. Участницы женского пола, которые не были беременны и не кормили грудью на момент скрининга и в день -1 или не планировали забеременеть в течение периода исследования и в течение 4 недель после введения ИЛП.

   8. Женщины-участницы недетородного потенциала, определяемые как одно из следующих:

а. По меньшей мере 12 месяцев естественной (спонтанной) аменореи с соответствующим клиническим профилем (например, подходящим возрастом) и уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в диапазоне для женщин в период менопаузы, подтвержденного анализом крови в соответствии с действующими местными стандартами при скрининге.

б. Те, у кого в анамнезе была гистерэктомия или хирургическое удаление обоих яичников или двусторонняя перевязка маточных труб, выполнялись как минимум за 90 дней до скрининга.

9. Участница женского пола детородного возраста и участница мужского пола должны согласиться использовать адекватный и высокоэффективный метод контрацепции (согласно рекомендациям CTCG) во время исследования и в течение не менее 90 дней после введения исследуемого препарата для женщин и для мужчин. К таким методам относятся:

1. комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции, пероральная, интравагинальная или трансдермальная.
2. гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции, пероральная, инъекционная или имплантируемая
3. внутриматочная спираль (ВМС)
4. внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
5. двусторонняя маточная окклюзия
6. партнер, подвергшийся вазэктомии

7. сексуальное воздержание (если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта).

   Примечание. Периодическое воздержание (календарное, симптотермальное, постовуляционное), абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и ЛАМ не являются приемлемыми методами контрацепции.

   10. Дав письменное информированное согласие до начала любой процедуры, связанной с исследованием.

   11. Охвачено системой медицинского страхования, где это применимо, и/или в соответствии с рекомендациями действующего национального законодательства, касающегося биомедицинских исследований.

   12. Не находится под каким-либо административным или юридическим надзором. 13. Участники-мужчины должны согласиться не сдавать сперму из включенной в исследование в течение 3 месяцев после введения дозы ITF2357.

   Критерии исключения для участников с HI:

   1. Любой анамнез или наличие клинически значимых сердечно-сосудистых, легочных, желудочно-кишечных, печеночных, почечных, метаболических, гематологических, неврологических, костно-мышечных, суставных, психиатрических, системных, глазных, гинекологических (если женщины) или инфекционных заболеваний или признаков острого заболевания.
   2. Частые головные боли и/или мигрень, периодическая тошнота и/или рвота (более двух раз в месяц).
   3. Сдача крови в течение 2 месяцев до включения.
   4. Симптоматическая постуральная гипотензия, независимо от снижения АД, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение САД ≥ 20 мм рт. ст. в течение 3 минут при переходе из положения лежа на положение стоя.
   5. Наличие или анамнез гиперчувствительности к лекарственным препаратам или аллергические заболевания, диагностированные и пролеченные врачом, за исключением сезонного ринита.
   6. В анамнезе или наличие регулярного употребления легких наркотиков или злоупотребления алкоголем (употребление алкоголя более 40 г в день на регулярной основе) в течение 2 лет до включения.
   7. Курение более 5 сигарет или эквивалента сигарет в день, неспособность бросить курить с момента D-1 и на протяжении всего периода пребывания в учреждении (т. е. до D5).
   8. Чрезмерное употребление напитков, содержащих ксантиновые основания (более 4 чашек или стаканов в день).
   9. Если женщина, беременность (определяется как положительный анализ крови на β-ХГЧ), кормление грудью.
   10. Любое лекарство (включая индукторы или ингибиторы PgP или BCRP или омепразол) в течение 14 дней до включения или в течение 5-кратного периода полувыведения или фармакодинамического (ПД) периода полувыведения лекарства (за исключением ЗГТ и контрацепции, когда это применимо), любая вакцинация в течение последних 28 дней (за исключением вакцинации против COVID-19) и любые биологические препараты (антитела или их производные), введенные в течение 4 месяцев до включения.
   11. Любая вакцинация, включая COVID-19, в течение 2 недель до включения.
   12. Любой участник, который, по мнению исследователя, вероятно, будет не подчиняться требованиям во время исследования или не сможет сотрудничать из-за языковых проблем или плохого умственного развития.
   13. Любой участник периода исключения из предыдущего исследования в соответствии с применимыми правилами.
   14. Любой участник, с которым невозможно связаться.
   15. Любой участник, который является исследователем или любым соисследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим его персоналом, непосредственно участвующим в проведении исследования.
   16. Положительный результат любого из следующих тестов: поверхностный антиген гепатита В (HBs Ag), коровые антитела против гепатита В (анти-HBc Ab), антитела против вируса гепатита С (анти-HCV), антитела против ВИЧ1 и против ВИЧ2. .
   17. Положительный результат анализа мочи на наркотики (амфетамины/метамфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин, опиаты).
   18. Положительный тест на алкоголь.
   19. Любое употребление цитрусовых (грейпфрута, севильского апельсина и т. д.) или их соков в течение 5 дней до включения.