Farmakokinetikk, sikkerhet og tolerabilitet av ITF2357 hos deltakere med kronisk nedsatt leverfunksjon og med normal leverfunksjon

Inkluderingskriterier for deltakere med HI:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere, mellom 18 og 75 år, inkludert.
2. Kroppsvekt mellom 60,0 og 110,0 kg, inkludert hvis mann, og mellom 50,0 og 100,0 kg, inkludert hvis kvinne, kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18,00 og 34,99 kg/m2, inkludert.
3. Stabil kronisk leversykdom vurdert etter sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorieverdier.
4. Vitale tegn etter 10 minutters hvile i ryggleie innenfor følgende område [eller hvis utenfor rekkevidde, vurdert som ikke klinisk signifikant (NCS) av etterforskeren]:

95 mmHg < systolisk blodtrykk (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < diastolisk blodtrykk (DBP) < 100 mmHg 40 bpm < hjertefrekvens (HR) < 100 bpm. 5. 12-avlednings EKG uten klinisk signifikant abnormitet, etter etterforskerens vurdering; under ingen omstendigheter skal deltakere registreres med korrigert QT i henhold til Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Laboratorieparametere innenfor det akseptable området for deltakere med HI; serumkreatinin bør imidlertid være strengt under det øvre laboratorieområdet.

7. Kvinnelige deltakere som ikke er gravide eller ammer ved screening og dag -1, eller som ikke planlegger å bli gravide i løpet av studieperioden og inntil 4 uker etter IMP-administrasjonen.

8. Kvinnelige deltakere med ikke-fertil alder, definert som ett av følgende:

en. Minst 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. passende alder) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i området for kvinner i overgangsalderen bekreftet ved blodprøve i henhold til gjeldende lokale standarder ved screening.

b. De med tidligere hysterektomi eller kirurgisk fjerning av begge eggstokkene eller bilateral tubal ligering utført minst 90 dager før screening.

9. Kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere må samtykke i å bruke en adekvat og svært effektiv prevensjonsmetode (i henhold til Clinical Trials Coordination Group [CTCG] anbefalinger) under studien og i minst 90 dager etter studiemedikamentadministrasjonen for kvinner og for menn. Slike metoder inkluderer:

1. kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning oralt, intravaginalt eller transdermalt.
2. hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning oral, injiserbar eller implanterbar
3. intrauterin enhet (IUD)
4. intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
5. bilateral tubal okklusjon
6. vasektomisert partner

7. seksuell avholdenhet (når det er i tråd med det foretrukne og vanlige fagets livsstil).

   Merk: Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddrepende midler og laktasjonsamenorémetode (LAM) er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

   10. Å ha gitt skriftlig informert samtykke før enhver prosedyre relatert til studien.

   11. Dekkes av et helseforsikringssystem der det er aktuelt, og/eller i samsvar med anbefalingene i gjeldende nasjonale lover knyttet til biomedisinsk forskning.

   12. Ikke under noe administrativt eller juridisk tilsyn. 13. For moderat HI-kohort: Child-Pugh total poengsum fra 7 til 9, inklusive.

   14. For mild HI-kohort: Child-Pugh total poengsum fra 5 til 6, inklusive. 15. Mannlige deltakere må samtykke i å ikke donere sæd fra inkludering inntil 3 måneder etter ITF2357-dosering.

   Ekskluderingskriterier for deltakere med HI:

   1. Ukontrollert klinisk relevant kardiovaskulær, pulmonal, gastrointestinal, metabolsk, hematologisk, nevrologisk, osteomuskulær, artikulær, psykiatrisk, systemisk, okulær, gynekologisk (hvis kvinnelig), eller infeksjonssykdom, eller tegn på akutt sykdom.
   2. Hepatokarsinom.
   3. Akutt hepatitt.
   4. Hepatisk encefalopati grad 2, 3 og 4.
   5. Bloddonasjon innen 2 måneder før inkludering.
   6. Symptomatisk postural hypotensjon, uansett reduksjon i blodtrykk, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon i SBP ≥ 30 mmHg innen 3 minutter ved endring fra liggende til stående stilling.
   7. Tilstedeværelse eller historie med legemiddeloverfølsomhet, eller allergisk sykdom, unntatt sesongbetennelse, diagnostisert og behandlet av en lege.
   8. Anamnese eller tilstedeværelse av regelmessig bruk av rusmidler eller alkoholmisbruk (alkoholforbruk mer enn 40 g per dag på regelmessig basis) innen 2 år før inkludering.
   9. Røyker mer enn 15 sigaretter eller tilsvarende per dag, kan ikke avstå fra å røyke over 5 sigaretter per dag fra D-1 og gjennom hele institusjonaliseringen (dvs. opp til D5).
   10. Overdrevent forbruk av drikkevarer med xantinbaser (mer enn 4 kopper eller glass per dag).
   11. Hvis kvinne, graviditet [definert som positiv β-humant koriogonadotropin (β-HCG) blodprøve] eller amming.
   12. Enhver betydelig endring i kronisk behandlingsmedisin innen 14 dager før inkludering.
   13. Inntak av potente PgP- eller BCRP-induktorer eller -hemmere som kan påvirke PK til undersøkelsesproduktet.
   14. Eventuell vaksinasjon, inkludert COVID-19 innen 2 uker før inkludering.
   15. Enhver deltaker som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatible under studien, eller ute av stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem eller dårlig mental utvikling.
   16. Enhver deltaker i eksklusjonsperioden for en tidligere studie i henhold til gjeldende regelverk.
   17. Eventuelle deltakere som ikke kan kontaktes.
   18. Enhver deltaker som er etterforsker eller en medetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller andre ansatte hos disse, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
   19. Positivt resultat på noen av følgende tester: anti-humant immunsvikt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti HIV2 Ab).
   20. Positive resultater på undersøkelse av urinmedisin (amfetamin/metamfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, opiater) med mindre dette resultatet er sekundært til en dokumentert medisinsk resept (kun for benzodiazepiner og cannabinoider).
   21. Positiv alkoholpustetest.
   22. Ethvert inntak av sitrusfrukter (grapefrukt, Sevilla-appelsin, etc.) eller deres juice innen 5 dager før inkludering.
   23. Medisiner som forlenger QTc-intervallet (se listen i vedlegg 12) innen 14 dager før inklusjon eller innen 7 ganger eliminasjonshalveringstiden før inklusjon.

   Merk: Hvis noen av disse medikamentene planlegges administrert til noen av de potensielle deltakerne, må det utsettes i minst til siste EKG ved EOS er fullført.

   Inkluderingskriterier for deltakere med normal leverfunksjon:

   1. Mannlige eller kvinnelige deltakere, mellom 18 og 75 år, inkludert.
   2. Kroppsvekt innenfor 10 % av gjennomsnittlig kroppsvekt til deltakerne med HI som skal matches, og BMI mellom 18,00 og 34,99 kg/m2 inklusive.
   3. Sertifisert som frisk ved en omfattende klinisk vurdering (detaljert sykehistorie og fullstendig fysisk undersøkelse).
   4. Vitale tegn etter 10 minutters hvile i ryggleie innenfor følgende område (eller hvis utenfor rekkevidde, vurdert som NCS av etterforskeren):

   95 mmHg < SBP < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 bpm < HR < 100 bpm. 5. 12-avlednings EKG uten klinisk signifikant abnormitet, etter etterforskerens vurdering; under ingen omstendigheter skal deltakere registreres med QTcF > 450 ms.

   6. Laboratorieparametre innenfor normalområdet, med mindre etterforskeren anser en abnormitet for å være klinisk irrelevant for friske deltakere, bortsett fra når det gjelder blodplater, hvite blodlegemer og hemoglobin under nedre normalgrense (LLN); imidlertid serumkreatinin, alkalisk fosfatase, leverenzymer (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase) og total bilirubin (med mindre deltakeren har dokumentert Gilberts syndrom, med et maksimalt bilirubinnivå lavere enn 3 x [øvre normalgrense (ULN)] og en hvilken som helst parameter som det er en eksplisitt stoppregel for, bør ikke overskride det øvre laboratorieområdet.

   7. Kvinnelige deltakere som ikke er gravide eller ammer ved screening og dag -1, eller som ikke planlegger å bli gravide i løpet av studieperioden og inntil 4 uker etter IMP-administrasjonen.

   8. Kvinnelige deltakere med ikke-fertil alder, definert som ett av følgende:

en. Minst 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. passende alder) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i området for kvinner i overgangsalderen bekreftet ved blodprøve i henhold til gjeldende lokale standarder ved screening.

b. De med tidligere hysterektomi eller kirurgisk fjerning av begge eggstokkene eller bilateral tubal ligering utført minst 90 dager før screening.

9. Kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere må samtykke i å bruke en adekvat og svært effektiv prevensjonsmetode (i henhold til CTCG-anbefalingene) under studien og i minst 90 dager etter administrering av studiemedikamentet for kvinner og menn. Slike metoder inkluderer:

1. kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning oralt, intravaginalt eller transdermalt.
2. hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning oral, injiserbar eller implanterbar
3. intrauterin enhet (IUD)
4. intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
5. bilateral tubal okklusjon
6. vasektomisert partner

7. seksuell avholdenhet (når det er i tråd med det foretrukne og vanlige fagets livsstil).

   Merk: Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun spermicider og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

   10. Å ha gitt skriftlig informert samtykke før enhver prosedyre relatert til studien.

   11. Dekkes av et helseforsikringssystem der det er aktuelt, og/eller i samsvar med anbefalingene i gjeldende nasjonale lover knyttet til biomedisinsk forskning.

   12. Ikke under noe administrativt eller juridisk tilsyn. 13. Mannlige deltakere må samtykke i å ikke donere sæd fra inkludering inntil 3 måneder etter ITF2357-dosering.

   Ekskluderingskriterier for deltakere med HI:

   1. Enhver historie eller tilstedeværelse av klinisk relevant kardiovaskulær, pulmonal, gastrointestinal, hepatisk, renal, metabolsk, hematologisk, nevrologisk, osteomuskulær, artikulær, psykiatrisk, systemisk, okulær, gynekologisk (hvis kvinnelig) eller infeksjonssykdom, eller tegn på akutt sykdom.
   2. Hyppig hodepine og/eller migrene, tilbakevendende kvalme og/eller oppkast (mer enn to ganger i måneden).
   3. Bloddonasjon innen 2 måneder før inkludering.
   4. Symptomatisk postural hypotensjon, uavhengig av reduksjon i blodtrykk, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon i SBP ≥ 20 mmHg innen 3 minutter ved endring fra liggende til stående stilling.
   5. Tilstedeværelse eller historie med overfølsomhet for medikamenter, eller allergisk sykdom diagnostisert og behandlet av en lege, unntatt sesongbetont rhinitt.
   6. Anamnese eller tilstedeværelse av regelmessig bruk av rusmidler eller alkoholmisbruk (alkoholforbruk mer enn 40 g per dag på regelmessig basis) innen 2 år før inkludering.
   7. Røyker mer enn 5 sigaretter eller tilsvarende per dag, ute av stand til å slutte å røyke fra D-1 og gjennom hele institusjonaliseringen (dvs. opp til D5).
   8. Overdreven inntak av drikkevarer som inneholder xantinbaser (mer enn 4 kopper eller glass per dag).
   9. Hvis kvinne, graviditet (definert som positiv β-HCG-blodprøve), amming.
   10. Enhver medisin (inkludert PgP- eller BCRP-induktorer eller -hemmere, eller omeprazol) innen 14 dager før inkludering eller innen 5 ganger eliminasjonshalveringstid eller farmakodynamisk (PD) halveringstid for medisinen (unntatt HRT og prevensjon når det er aktuelt), enhver vaksinasjon innen de siste 28 dagene (unntatt covid-19-vaksinasjon) og eventuelle biologiske midler (antistoff eller dets derivater) gitt innen 4 måneder før inkludering.
   11. Eventuell vaksinasjon, inkludert COVID-19 innen 2 uker før inkludering.
   12. Enhver deltaker som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatible under studien, eller ute av stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem eller dårlig mental utvikling.
   13. Enhver deltaker i eksklusjonsperioden for en tidligere studie i henhold til gjeldende regelverk.
   14. Eventuelle deltakere som ikke kan kontaktes.
   15. Enhver deltaker som er etterforsker eller en medetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller andre ansatte hos disse, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
   16. Positivt resultat på noen av følgende tester: hepatitt B overflateantigen (HBs Ag), anti-hepatitt B kjerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitt C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-HIV1 og anti HIV2 Ab .
   17. Positivt resultat på urin narkotikascreening (amfetamin/metamfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, opiater).
   18. Positiv alkoholpustetest.
   19. Ethvert forbruk av sitrus (grapefrukt, Sevilla appelsin, etc.) eller deres juice innen 5 dager før inkludering.