Farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet af ITF2357 hos deltagere med kronisk leverinsufficiens og med normal leverfunktion

Inklusionskriterier for deltagere med HI:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere, mellem 18 og 75 år, inklusive.
2. Kropsvægt mellem 60,0 og 110,0 kg, inklusive hvis han er, og mellem 50,0 og 100,0 kg, inklusive hvis kvinden, body mass index (BMI) mellem 18,00 og 34,99 kg/m2, inklusive.
3. Stabil kronisk leversygdom vurderet ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieværdier.
4. Vitale tegn efter 10 minutters hvile i rygliggende stilling inden for følgende område [eller hvis uden for rækkevidde, vurderet som ikke klinisk signifikant (NCS) af investigator]:

95 mmHg < systolisk blodtryk (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < diastolisk blodtryk (DBP) < 100 mmHg 40 bpm < puls (HR) < 100 bpm. 5. 12-aflednings-EKG uden klinisk signifikant abnormitet, efter investigatorens vurdering; deltagere må under ingen omstændigheder tilmeldes med korrigeret QT i henhold til Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Laboratorieparametre inden for det acceptable interval for deltagere med HI; serumkreatinin bør dog være strengt under det øvre laboratorieområde.

7. Kvindelige deltagere, der ikke er gravide eller ammende ved screening og dag -1, eller som ikke planlægger at blive gravide i undersøgelsesperioden og indtil 4 uger efter IMP-administrationen.

8. Kvindelige deltagere i ikke-fertil alder, defineret som en af ​​følgende:

en. Mindst 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. passende alder) og follikelstimulerende hormon (FSH) i området for kvinder i overgangsalderen bekræftet ved blodprøve i henhold til gældende lokale standarder ved screening.

b. Dem med tidligere hysterektomi eller kirurgisk fjernelse af begge æggestokke eller bilateral tubal ligering udført mindst 90 dage før screening.

9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere skal acceptere at bruge en passende og yderst effektiv præventionsmetode (i henhold til anbefalingerne fra Clinical Trials Coordination Group [CTCG]) under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter undersøgelsens lægemiddeladministration til kvinder og for mænd. Sådanne metoder omfatter:

1. kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning oralt, intravaginalt eller transdermalt.
2. hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning oral, injicerbar eller implanterbar
3. intrauterin enhed (IUD)
4. intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
5. bilateral tubal okklusion
6. vasektomiseret partner

7. seksuel afholdenhed (når det er i overensstemmelse med det foretrukne og sædvanlige emnes livsstil).

   Bemærk: Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermiske, post-ovulation metoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og lactational amenoré metode (LAM) er ikke acceptable præventionsmetoder.

   10. At have givet skriftligt informeret samtykke forud for enhver procedure relateret til undersøgelsen.

   11. Dækket af et sygesikringssystem, hvor det er relevant, og/eller i overensstemmelse med anbefalingerne i de gældende nationale love vedrørende biomedicinsk forskning.

   12. Ikke under administrativt eller juridisk tilsyn. 13. For moderat HI-kohorte: Child-Pugh totalscore fra 7 til 9 inklusive.

   14. For mild HI-kohorte: Child-Pugh totalscore fra 5 til 6 inklusive. 15. Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd fra inklusion op til 3 måneder efter ITF2357-dosering.

   Eksklusionskriterier for deltagere med HI:

   1. Ukontrolleret klinisk relevant kardiovaskulær, pulmonal, gastrointestinal, metabolisk, hæmatologisk, neurologisk, osteomuskulær, artikulær, psykiatrisk, systemisk, okulær, gynækologisk (hvis kvindelig) eller infektionssygdom eller tegn på akut sygdom.
   2. Hepatokarcinom.
   3. Akut hepatitis.
   4. Hepatisk encefalopati grad 2, 3 og 4.
   5. Bloddonation inden for 2 måneder før inklusion.
   6. Symptomatisk postural hypotension, uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i SBP ≥ 30 mmHg inden for 3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling.
   7. Tilstedeværelse eller historie af lægemiddeloverfølsomhed eller allergisk sygdom, undtagen sæsonbetinget rhinitis, diagnosticeret og behandlet af en læge.
   8. Anamnese eller tilstedeværelse af regelmæssig brug af rekreative stoffer eller alkoholmisbrug (alkoholforbrug mere end 40 g dagligt på regelmæssig basis) inden for 2 år før inklusion.
   9. Ryger mere end 15 cigaretter eller tilsvarende om dagen, ude af stand til at afstå fra at ryge mere end 5 cigaretter om dagen fra D-1 og gennem hele institutionaliseringen (dvs. op til D5).
   10. Overdreven forbrug af drikkevarer med xanthinbaser (mere end 4 kopper eller glas om dagen).
   11. Hvis kvinde, graviditet [defineret som positiv β-humant choriogonadotropin (β-HCG) blodprøve] eller amning.
   12. Enhver væsentlig ændring i kronisk behandlingsmedicin inden for 14 dage før inklusion.
   13. Indtagelse af potente PgP- eller BCRP-induktorer eller -hæmmere, der kan påvirke PK af forsøgsproduktet.
   14. Enhver vaccination, inklusive COVID-19 inden for 2 uger før optagelse.
   15. Enhver deltager, som efter Investigator vurderer, at det er sandsynligt, at de ikke overholder kravene under undersøgelsen, eller som er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.
   16. Enhver deltager i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse i henhold til gældende regler.
   17. Enhver deltager, der ikke kan kontaktes.
   18. Enhver deltager, der er investigator eller en medforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
   19. Positivt resultat på en af ​​følgende tests: anti-humant immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti HIV2 Ab).
   20. Positive resultater på urinstofscreening (amfetaminer/metamfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, opiater), medmindre dette resultat er sekundært i forhold til en dokumenteret medicinsk recept (kun for benzodiazepiner og cannabinoider).
   21. Positiv alkoholudåndingstest.
   22. Ethvert forbrug af citrusfrugter (grapefrugt, Sevilla-appelsin osv.) eller deres juice inden for 5 dage før optagelse.
   23. Medicin, der forlænger QTc-intervallet (se listen i tillæg 12) inden for 14 dage før inklusion eller inden for 7 gange eliminationshalveringstiden før inklusion.

   Bemærk: Hvis nogen af ​​disse lægemidler er planlagt til at blive administreret til nogen af ​​de potentielle deltagere, skal det udskydes i mindst indtil det sidste EKG ved EOS er afsluttet.

   Inklusionskriterier for deltagere med normal leverfunktion:

   1. Mandlige eller kvindelige deltagere, mellem 18 og 75 år, inklusive.
   2. Kropsvægt inden for 10 % af den gennemsnitlige kropsvægt for deltagerne med HI, der skal matches, og BMI mellem 18,00 og 34,99 kg/m2 inklusive.
   3. Certificeret som sund ved en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse).
   4. Vitale tegn efter 10 minutters hvile i liggende stilling inden for følgende interval (eller hvis uden for rækkevidde, vurderet som NCS af investigator):

   95 mmHg < SBP < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 bpm < HR < 100 bpm. 5. 12-aflednings-EKG uden klinisk signifikant abnormitet, efter investigatorens vurdering; deltagere må under ingen omstændigheder tilmeldes med QTcF > 450 ms.

   6. Laboratorieparametre inden for normalområdet, medmindre investigator anser en abnormitet for at være klinisk irrelevant for raske deltagere, undtagen i tilfælde af blodplader, hvide blodlegemer og hæmoglobin under den nedre normalgrænse (LLN); dog serumkreatinin, alkalisk fosfatase, leverenzymer (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase) og total bilirubin (medmindre deltageren har dokumenteret Gilberts syndrom, med et maksimalt bilirubinniveau lavere end 3 x [øvre grænse for normal (ULN)] og enhver parameter for hvilke der er en eksplicit stopregel bør ikke overskride det øvre laboratorieområde.

   7. Kvindelige deltagere, der ikke er gravide eller ammende ved screening og dag -1, eller som ikke planlægger at blive gravide i undersøgelsesperioden og indtil 4 uger efter IMP-administrationen.

   8. Kvindelige deltagere i ikke-fertil alder, defineret som en af ​​følgende:

en. Mindst 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. passende alder) og follikelstimulerende hormon (FSH) i området for kvinder i overgangsalderen bekræftet ved blodprøve i henhold til gældende lokale standarder ved screening.

b. Dem med tidligere hysterektomi eller kirurgisk fjernelse af begge æggestokke eller bilateral tubal ligering udført mindst 90 dage før screening.

9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere skal acceptere at bruge en passende og yderst effektiv præventionsmetode (i henhold til CTCG-anbefalinger) under undersøgelsen og i mindst 90 dage efter indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet til kvinder og mænd. Sådanne metoder omfatter:

1. kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning oralt, intravaginalt eller transdermalt.
2. hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning oral, injicerbar eller implanterbar
3. intrauterin enhed (IUD)
4. intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
5. bilateral tubal okklusion
6. vasektomiseret partner

7. seksuel afholdenhed (når det er i overensstemmelse med det foretrukne og sædvanlige emnes livsstil).

   Bemærk: Periodisk abstinens (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder.

   10. At have givet skriftligt informeret samtykke forud for enhver procedure relateret til undersøgelsen.

   11. Dækket af et sygesikringssystem, hvor det er relevant, og/eller i overensstemmelse med anbefalingerne i de gældende nationale love vedrørende biomedicinsk forskning.

   12. Ikke under administrativt eller juridisk tilsyn. 13. Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd fra inklusion op til 3 måneder efter ITF2357-dosering.

   Eksklusionskriterier for deltagere med HI:

   1. Enhver anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant kardiovaskulær, pulmonal, gastrointestinal, hepatisk, renal, metabolisk, hæmatologisk, neurologisk, osteomuskulær, artikulær, psykiatrisk, systemisk, okulær, gynækologisk (hvis kvindelig) eller infektionssygdom eller tegn på akut sygdom.
   2. Hyppig hovedpine og/eller migræne, tilbagevendende kvalme og/eller opkastning (mere end to gange om måneden).
   3. Bloddonation inden for 2 måneder før inklusion.
   4. Symptomatisk postural hypotension, uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i SBP ≥ 20 mmHg inden for 3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling.
   5. Tilstedeværelse eller historie med lægemiddeloverfølsomhed eller allergisk sygdom diagnosticeret og behandlet af en læge, undtagen sæsonbetinget rhinitis.
   6. Anamnese eller tilstedeværelse af regelmæssig brug af rekreative stoffer eller alkoholmisbrug (alkoholforbrug mere end 40 g dagligt på regelmæssig basis) inden for 2 år før inklusion.
   7. Ryger mere end 5 cigaretter eller tilsvarende om dagen, ude af stand til at stoppe med at ryge fra D-1 og gennem hele institutionaliseringen (dvs. op til D5).
   8. Overdreven indtagelse af drikkevarer, der indeholder xanthinbaser (mere end 4 kopper eller glas om dagen).
   9. Hvis kvinde, graviditet (defineret som positiv β-HCG-blodprøve), amning.
   10. Enhver medicin (inklusive PgP- eller BCRP-inducere eller -hæmmere eller omeprazol) inden for 14 dage før inklusion eller inden for 5 gange eliminationshalveringstiden eller den farmakodynamiske (PD) halveringstid af medicinen (undtagen HRT og prævention, hvis det er relevant), enhver vaccination inden for de sidste 28 dage (undtagen COVID-19-vaccination) og eventuelle biologiske lægemidler (antistof eller derivater deraf) givet inden for 4 måneder før inklusion.
   11. Enhver vaccination, inklusive COVID-19 inden for 2 uger før optagelse.
   12. Enhver deltager, som efter Investigator vurderer, at det er sandsynligt, at de ikke overholder kravene under undersøgelsen, eller som er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.
   13. Enhver deltager i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse i henhold til gældende regler.
   14. Enhver deltager, der ikke kan kontaktes.
   15. Enhver deltager, der er investigator eller en medforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
   16. Positivt resultat på en af ​​følgende tests: hepatitis B overfladeantigen (HBs Ag), anti-hepatitis B kerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-HIV1 og anti HIV2 Ab .
   17. Positivt resultat på urinstofscreening (amfetamin/metamfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, opiater).
   18. Positiv alkoholudåndingstest.
   19. Ethvert forbrug af citrusfrugter (grapefrugt, Sevilla-appelsin osv.) eller deres juice inden for 5 dage før optagelse.