Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von ITF2357 bei Teilnehmern mit chronischer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion

Einschlusskriterien für Teilnehmer mit HI:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren.
2. Körpergewicht zwischen 60,0 und 110,0 kg, einschließlich bei Männern, und zwischen 50,0 und 100,0 kg, einschließlich bei Frauen, Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,00 und 34,99 kg/m2, einschließlich.
3. Stabile chronische Lebererkrankung, beurteilt durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Laborwerte.
4. Vitalzeichen nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage innerhalb des folgenden Bereichs [oder, falls außerhalb des Bereichs, vom Prüfer als nicht klinisch signifikant (NCS) erachtet]:

95 mmHg < systolischer Blutdruck (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < diastolischer Blutdruck (DBP) < 100 mmHg 40 Schläge pro Minute < Herzfrequenz (HF) < 100 Schläge pro Minute. 5. 12-Kanal-EKG ohne klinisch signifikante Anomalie nach Einschätzung des Prüfarztes; Unter keinen Umständen sollten Teilnehmer mit einem korrigierten QT nach Fridericia (QTcF) > 450 ms eingeschrieben werden.

6. Laborparameter innerhalb des akzeptablen Bereichs für Teilnehmer mit HI; Der Serumkreatininwert sollte jedoch strikt unter dem oberen Laborbereich liegen.

7. Weibliche Teilnehmer, die beim Screening und am ersten Tag nicht schwanger sind oder stillen oder die nicht planen, während des Studienzeitraums und bis 4 Wochen nach der IMP-Verabreichung schwanger zu werden.

8. Weibliche Teilnehmerinnen im nicht gebärfähigen Alter, definiert als eine der folgenden Personen:

A. Mindestens 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. angemessenes Alter) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im Bereich für Frauen in den Wechseljahren, bestätigt durch Bluttest gemäß den aktuellen lokalen Standards beim Screening.

B. Personen mit einer Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke oder einer bilateralen Tubenligatur, die mindestens 90 Tage vor dem Screening durchgeführt wurde.

9. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer müssen einer angemessenen und hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (gemäß den Empfehlungen der Clinical Trials Coordination Group [CTCG]) während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments an Frauen und für Männer. Zu diesen Methoden gehören:

1. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Ovulationshemmung oral, intravaginal oder transdermal.
2. Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs, oral, injizierbar oder implantierbar
3. Intrauterinpessar (IUP)
4. intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
5. beidseitiger Tubenverschluss
6. Vasektomierter Partner

7. sexuelle Abstinenz (sofern sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt).

   Hinweis: Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Methode, Methode nach dem Eisprung), Entzug (Coitus interruptus), ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe-Methode (LAM) sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   10. Vor jedem Eingriff im Zusammenhang mit der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

   11. Gegebenenfalls durch ein Krankenversicherungssystem abgedeckt und/oder in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der geltenden nationalen Gesetze in Bezug auf biomedizinische Forschung.

   12. Untersteht keiner behördlichen oder rechtlichen Aufsicht. 13. Für mittelschwere HI-Kohorte: Child-Pugh-Gesamtscore im Bereich von 7 bis einschließlich 9.

   14. Für Kohorte mit mildem HI: Child-Pugh-Gesamtscore im Bereich von 5 bis einschließlich 6. 15. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, bis zu 3 Monate nach der ITF2357-Dosierung kein Sperma aus der Aufnahme zu spenden.

   Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit HI:

   1. Unkontrollierte klinisch relevante kardiovaskuläre, pulmonale, gastrointestinale, metabolische, hämatologische, neurologische, osteomuskuläre, artikuläre, psychiatrische, systemische, okulare, gynäkologische (bei Frauen) oder Infektionskrankheiten oder Anzeichen einer akuten Erkrankung.
   2. Hepatokarzinom.
   3. Akute Hepatitis.
   4. Hepatische Enzephalopathie Grad 2, 3 und 4.
   5. Blutspende innerhalb von 2 Monaten vor Aufnahme.
   6. Symptomatische posturale Hypotonie, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische posturale Hypotonie, definiert als Abfall des SBP ≥ 30 mmHg innerhalb von 3 Minuten beim Wechsel von der Rücken- in die Stehposition.
   7. Vorliegen oder Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder einer allergischen Erkrankung, mit Ausnahme der saisonalen Rhinitis, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde.
   8. Anamnese oder Vorliegen eines regelmäßigen Konsums von Freizeitdrogen oder Alkoholmissbrauch (regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag) innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme.
   9. Rauchen von mehr als 15 Zigaretten oder einer gleichwertigen Menge pro Tag, Unfähigkeit, ab Tag 1 und während der gesamten Unterbringung (d. h. bis Tag 5) auf das Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag zu verzichten.
   10. Übermäßiger Konsum von Getränken auf Xanthinbasis (mehr als 4 Tassen oder Gläser pro Tag).
   11. Bei Frauen: Schwangerschaft [definiert als positiver Bluttest auf β-humanes Choriogonadotropin (β-HCG)] oder Stillen.
   12. Jede signifikante Änderung der Medikamente zur chronischen Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme.
   13. Konsum von PgP- oder BCRP-starken Induktoren oder Inhibitoren, die sich auf die Pharmakokinetik des Prüfpräparats auswirken könnten.
   14. Jede Impfung, einschließlich COVID-19, innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme.
   15. Jeder Teilnehmer, der nach Einschätzung des Prüfarztes während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
   16. Jeder Teilnehmer an der Ausschlussfrist einer früheren Studie gemäß den geltenden Vorschriften.
   17. Jeder Teilnehmer, der nicht erreichbar ist.
   18. Jeder Teilnehmer, der der Prüfer oder ein Co-Prüfer, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder ein anderes Personal davon ist, das direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
   19. Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus 1 und 2 (Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Ab).
   20. Positive Ergebnisse beim Drogentest im Urin (Amphetamine/Methamphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain, Opiate), es sei denn, dieses Ergebnis ist zweitrangig zu einer dokumentierten ärztlichen Verschreibung (nur für Benzodiazepine und Cannabinoide).
   21. Positiver Alkohol-Atemtest.
   22. Jeglicher Verzehr von Zitrusfrüchten (Grapefruit, Sevilla-Orange usw.) oder deren Säften innerhalb von 5 Tagen vor der Aufnahme.
   23. Medikamente, die das QTc-Intervall verlängern (siehe Liste in Anhang 12), innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb des Siebenfachen der Eliminationshalbwertszeit vor der Aufnahme.

   Hinweis: Wenn geplant ist, einem der potenziellen Teilnehmer eines dieser Medikamente zu verabreichen, muss dies mindestens bis zum Abschluss des letzten EKG bei EOS verschoben werden.

   Einschlusskriterien für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion:

   1. Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter zwischen 18 und einschließlich 75 Jahren.
   2. Körpergewicht innerhalb von 10 % des mittleren Körpergewichts der Teilnehmer mit anzugleichendem HI und BMI zwischen 18,00 und 34,99 kg/m2 (einschließlich).
   3. Durch eine umfassende klinische Beurteilung (ausführliche Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bescheinigt.
   4. Vitalzeichen nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage innerhalb des folgenden Bereichs (oder, falls außerhalb des Bereichs, vom Prüfer als NCS betrachtet):

   95 mmHg < SBP < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 Schläge pro Minute < HF < 100 Schläge pro Minute. 5. 12-Kanal-EKG ohne klinisch signifikante Anomalie nach Einschätzung des Prüfarztes; Unter keinen Umständen sollten Teilnehmer mit einem QTcF > 450 ms eingeschrieben werden.

   6. Laborparameter innerhalb des normalen Bereichs, es sei denn, der Prüfer hält eine Anomalie für klinisch irrelevant für gesunde Teilnehmer, außer im Fall von Blutplättchen, weißen Blutkörperchen und Hämoglobin unterhalb der unteren Normgrenze (LLN); jedoch Serumkreatinin, alkalische Phosphatase, Leberenzyme (Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase) und Gesamtbilirubin (es sei denn, der Teilnehmer hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert, mit einem maximalen Bilirubinspiegel von weniger als 3 x [Obergrenze des Normalwerts (ULN)] und einem beliebigen Parameter Für die es eine explizite Stoppregel gibt, sollte der obere Laborbereich nicht überschritten werden.

   7. Weibliche Teilnehmer, die beim Screening und am ersten Tag nicht schwanger sind oder stillen oder die nicht planen, während des Studienzeitraums und bis 4 Wochen nach der IMP-Verabreichung schwanger zu werden.

   8. Weibliche Teilnehmerinnen im nicht gebärfähigen Alter, definiert als eine der folgenden Personen:

A. Mindestens 12 Monate natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. angemessenes Alter) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im Bereich für Frauen in den Wechseljahren, bestätigt durch Bluttest gemäß den aktuellen lokalen Standards beim Screening.

B. Personen mit einer Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer chirurgischen Entfernung beider Eierstöcke oder einer bilateralen Tubenligatur, die mindestens 90 Tage vor dem Screening durchgeführt wurde.

9. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer müssen der Anwendung einer angemessenen und hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (gemäß CTCG-Empfehlungen) während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments für Frauen und Männer. Zu diesen Methoden gehören:

1. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Ovulationshemmung oral, intravaginal oder transdermal.
2. Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs, oral, injizierbar oder implantierbar
3. Intrauterinpessar (IUP)
4. intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
5. beidseitiger Tubenverschluss
6. Vasektomierter Partner

7. sexuelle Abstinenz (sofern sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt).

   Hinweis: Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Methode, Methoden nach dem Eisprung), Entzug (Coitus interruptus), ausschließlich Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   10. Vor jedem Eingriff im Zusammenhang mit der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

   11. Gegebenenfalls durch ein Krankenversicherungssystem abgedeckt und/oder in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der geltenden nationalen Gesetze in Bezug auf biomedizinische Forschung.

   12. Untersteht keiner behördlichen oder rechtlichen Aufsicht. 13. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, bis zu 3 Monate nach der ITF2357-Dosierung kein Sperma aus der Aufnahme zu spenden.

   Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit HI:

   1. Jegliche Vorgeschichte oder das Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer, pulmonaler, gastrointestinaler, hepatischer, renaler, metabolischer, hämatologischer, neurologischer, osteomuskulärer, artikulärer, psychiatrischer, systemischer, okularer, gynäkologischer (bei Frauen) oder infektiöser Erkrankungen oder Anzeichen einer akuten Erkrankung.
   2. Häufige Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat).
   3. Blutspende innerhalb von 2 Monaten vor Aufnahme.
   4. Symptomatische posturale Hypotonie, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische posturale Hypotonie, definiert als ein Abfall des SBP ≥ 20 mmHg innerhalb von 3 Minuten beim Wechsel von der Rücken- in die Stehposition.
   5. Vorliegen oder Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder einer allergischen Erkrankung, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde, mit Ausnahme der saisonalen Rhinitis.
   6. Anamnese oder Vorliegen eines regelmäßigen Konsums von Freizeitdrogen oder Alkoholmissbrauch (regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag) innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme.
   7. Rauchen von mehr als 5 Zigaretten oder gleichwertigem Rauchen pro Tag, Unfähigkeit, mit dem Rauchen ab D-1 und während der gesamten Unterbringung in einer Anstalt (d. h. bis D5) aufzuhören.
   8. Übermäßiger Konsum von Getränken auf Xanthinbasis (mehr als 4 Tassen oder Gläser pro Tag).
   9. Bei Frauen: Schwangerschaft (definiert als positiver β-HCG-Bluttest), Stillen.
   10. Alle Medikamente (einschließlich PgP- oder BCRP-Induktoren oder -Inhibitoren oder Omeprazol) innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb des Fünffachen der Eliminationshalbwertszeit oder der pharmakodynamischen (PD) Halbwertszeit des Medikaments (außer HRT und Empfängnisverhütung, falls zutreffend), jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage (außer COVID-19-Impfung) und alle Biologika (Antikörper oder ihre Derivate), die innerhalb von 4 Monaten vor der Aufnahme verabreicht wurden.
   11. Jede Impfung, einschließlich COVID-19, innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme.
   12. Jeder Teilnehmer, der nach Einschätzung des Prüfarztes während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
   13. Jeder Teilnehmer an der Ausschlussfrist einer früheren Studie gemäß den geltenden Vorschriften.
   14. Jeder Teilnehmer, der nicht erreichbar ist.
   15. Jeder Teilnehmer, der der Prüfer oder ein Co-Prüfer, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder ein anderes Personal davon ist, das direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
   16. Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV), Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Ab .
   17. Positives Ergebnis beim Drogentest im Urin (Amphetamine/Methamphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain, Opiate).
   18. Positiver Alkohol-Atemtest.
   19. Jeglicher Verzehr von Zitrusfrüchten (Grapefruit, Sevilla-Orange usw.) oder deren Säften innerhalb von 5 Tagen vor der Aufnahme.