Pharmacocinétique, innocuité et tolérabilité de l'ITF2357 chez les participants atteints d'insuffisance hépatique chronique et ayant une fonction hépatique normale

Critères d'inclusion pour les participants atteints d'HI :

1. Participants hommes ou femmes, âgés de 18 à 75 ans inclusivement.
2. Poids corporel compris entre 60,0 et 110,0 kg, inclus si un homme, et entre 50,0 et 100,0 kg, inclus si une femme, indice de masse corporelle (IMC) entre 18,00 et 34,99 kg/m2, inclus.
3. Maladie hépatique chronique stable évaluée par les antécédents médicaux, l'examen physique et les valeurs de laboratoire.
4. Signes vitaux après 10 minutes de repos en décubitus dorsal dans la plage suivante [ou s'ils sont hors de portée, considérés comme non cliniquement significatifs (NCS) par l'investigateur] :

95 mmHg < tension artérielle systolique (PAS) < 180 mmHg 45 mmHg < pression artérielle diastolique (PAD) < 100 mmHg 40 bpm < fréquence cardiaque (FC) < 100 bpm. 5. ECG à 12 dérivations sans anomalie cliniquement significative, selon le jugement de l'enquêteur ; en aucun cas les participants ne doivent être inscrits avec un QT corrigé selon Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Paramètres de laboratoire dans la plage acceptable pour les participants atteints d'HI ; cependant, la créatinine sérique doit être strictement inférieure à la plage supérieure de laboratoire.

7. Les participantes qui ne sont pas enceintes ou qui allaitent au dépistage et au jour -1, ou qui ne prévoient pas de devenir enceinte pendant la période d'étude et jusqu'à 4 semaines après l'administration de l'IMP.

8. Les participantes en âge de procréer, définies comme l'un des éléments suivants :

un. Au moins 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié) et une hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette pour les femmes ménopausées confirmées par une prise de sang selon les normes locales en vigueur lors du dépistage.

b. Ceux qui ont des antécédents d'hystérectomie ou d'ablation chirurgicale des deux ovaires ou de ligature bilatérale des trompes effectuée au moins 90 jours avant le dépistage.

9. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate et très efficace (selon les recommandations du groupe de coordination des essais cliniques [CTCG]) pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après l'administration du médicament à l'étude pour les femmes et pour les hommes. Ces méthodes comprennent :

1. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation par voie orale, intravaginale ou transdermique.
2. contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation orale, injectable ou implantable
3. dispositif intra-utérin (DIU)
4. système de libération hormonale intra-utérine (SIU)
5. occlusion tubaire bilatérale
6. partenaire vasectomisé

7. abstinence sexuelle (lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet).

   Remarque : L'abstinence périodique (méthodes de calendrier, symptothermiques, post-ovulation), le retrait (coït interrompu), les spermicides uniquement et la méthode de lactation et d'aménorrhée (MAMA) ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   10. Avoir donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.

   11. Couvert par un système d'assurance maladie le cas échéant, et/ou conforme aux recommandations des lois nationales en vigueur relatives à la recherche biomédicale.

   12. Sans aucun contrôle administratif ou judiciaire. 13. Pour la cohorte HI modérée : score total de Child-Pugh allant de 7 à 9 inclus.

   14. Pour la cohorte HI légère : score total de Child-Pugh allant de 5 à 6 inclus. 15. Les participants masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme dès l'inclusion jusqu'à 3 mois après l'administration d'ITF2357.

   Critères d'exclusion pour les participants atteints d'HI :

   1. Maladie cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, métabolique, hématologique, neurologique, ostéomusculaire, articulaire, psychiatrique, systémique, oculaire, gynécologique (si la femme) ou infectieuse, ou signes de maladie aiguë.
   2. Hépatocarcinome.
   3. Hépatite aiguë.
   4. Encéphalopathie hépatique de grades 2, 3 et 4.
   5. Don de sang dans les 2 mois précédant l'inclusion.
   6. Hypotension orthostatique symptomatique, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension orthostatique asymptomatique définie par une diminution de la PAS ≥ 30 mmHg dans les 3 minutes lors du passage de la position couchée à la position debout.
   7. Présence ou antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse ou de maladie allergique, à l'exception de la rhinite saisonnière, diagnostiquée et traitée par un médecin.
   8. Antécédents ou présence d'usage régulier de drogues récréatives ou d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g par jour sur une base régulière) dans les 2 ans précédant l'inclusion.
   9. Fumer plus de 15 cigarettes ou équivalent par jour, incapable de s'abstenir de fumer plus de 5 cigarettes par jour à partir de J-1 et pendant toute la durée de l'institutionnalisation (soit jusqu'à J5).
   10. Consommation excessive de boissons à base de xanthine (plus de 4 tasses ou verres par jour).
   11. S'il s'agit d'une femme, grossesse [définie comme un test sanguin positif à la β-choriogonadotrophine humaine (β-HCG)] ou allaitement.
   12. Tout changement significatif dans le traitement médicamenteux chronique dans les 14 jours précédant l'inclusion.
   13. Consommation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants de PgP ou de BCRP qui pourraient avoir un impact sur la pharmacocinétique du produit expérimental.
   14. Toute vaccination, y compris contre le COVID-19 dans les 2 semaines précédant l'inclusion.
   15. Tout participant qui, de l'avis de l'enquêteur, est susceptible de ne pas se conformer au cours de l'étude ou d'être incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un mauvais développement mental.
   16. Tout participant à la période d'exclusion d'une étude antérieure selon la réglementation applicable.
   17. Tout participant qui ne peut être contacté.
   18. Tout participant qui est l'investigateur ou tout co-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'étude.
   19. Résultat positif à l'un des tests suivants : anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 (Ac anti-VIH1 et anti VIH2).
   20. Résultats positifs au dépistage urinaire de drogues (amphétamines/méthamphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cannabinoïdes, cocaïne, opiacés) sauf si ce résultat est secondaire à une prescription médicale documentée (uniquement pour les benzodiazépines et les cannabinoïdes).
   21. Test d'alcoolémie positif.
   22. Toute consommation d'agrumes (pamplemousse, orange de Séville, etc.) ou de leurs jus dans les 5 jours précédant l'inclusion.
   23. Médicaments qui prolongent l'intervalle QTc (se référer à la liste fournie en annexe 12) dans les 14 jours précédant l'inclusion ou dans les 7 fois la demi-vie d'élimination avant l'inclusion.

   Remarque : Si l'un de ces médicaments doit être administré à l'un des participants potentiels, il doit être reporté au moins jusqu'à ce que le dernier ECG à l'EOS soit terminé.

   Critères d'inclusion pour les participants ayant une fonction hépatique normale :

   1. Participants hommes ou femmes, âgés de 18 à 75 ans inclusivement.
   2. Poids corporel inférieur à 10 % du poids corporel moyen des participants avec HI à apparier et IMC compris entre 18,00 et 34,99 kg/m2 inclus.
   3. Certifié sain par une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés et examen physique complet).
   4. Signes vitaux après 10 minutes de repos en décubitus dorsal dans la plage suivante (ou s'ils sont hors de portée, considérés comme NCS par l'enquêteur) :

   95 mmHg < PAS < 140 mmHg 45 mmHg < PAD < 90 mmHg 40 bpm < FC < 100 bpm. 5. ECG à 12 dérivations sans anomalie cliniquement significative, selon le jugement de l'enquêteur ; en aucun cas les participants ne doivent être inscrits avec un QTcF > 450 ms.

   6. Paramètres de laboratoire dans la plage normale, à moins que l'enquêteur ne considère qu'une anomalie est cliniquement non pertinente pour les participants en bonne santé, sauf dans le cas des plaquettes, des globules blancs et de l'hémoglobine inférieures à la limite inférieure de la normale (LLN) ; cependant, la créatinine sérique, la phosphatase alcaline, les enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase) et la bilirubine totale (sauf si le participant a documenté le syndrome de Gilbert, avec un taux maximal de bilirubine inférieur à 3 x [limite supérieure de la normale (LSN)] et tout paramètre pour lesquels il existe une règle d'arrêt explicite ne doit pas dépasser la plage supérieure du laboratoire.

   7. Les participantes qui ne sont pas enceintes ou qui allaitent au dépistage et au jour -1, ou qui ne prévoient pas de devenir enceinte pendant la période d'étude et jusqu'à 4 semaines après l'administration de l'IMP.

   8. Les participantes en âge de procréer, définies comme l'un des éléments suivants :

un. Au moins 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié) et une hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette pour les femmes ménopausées confirmées par une prise de sang selon les normes locales en vigueur lors du dépistage.

b. Ceux qui ont des antécédents d'hystérectomie ou d'ablation chirurgicale des deux ovaires ou de ligature bilatérale des trompes effectuée au moins 90 jours avant le dépistage.

9. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate et très efficace (selon les recommandations du CTCG) pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après l'administration du médicament à l'étude pour les femmes et pour les hommes. Ces méthodes comprennent :

1. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation par voie orale, intravaginale ou transdermique.
2. contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation orale, injectable ou implantable
3. dispositif intra-utérin (DIU)
4. système de libération hormonale intra-utérine (SIU)
5. occlusion tubaire bilatérale
6. partenaire vasectomisé

7. abstinence sexuelle (lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet).

   Remarque : L'abstinence périodique (calendrier, méthodes symptothermiques, post-ovulation), le sevrage (coït interrompu), les spermicides uniquement et la MAMA ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   10. Avoir donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.

   11. Couvert par un système d'assurance maladie le cas échéant, et/ou conforme aux recommandations des lois nationales en vigueur relatives à la recherche biomédicale.

   12. Sans aucun contrôle administratif ou judiciaire. 13. Les participants masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme dès l'inclusion jusqu'à 3 mois après l'administration d'ITF2357.

   Critères d'exclusion pour les participants atteints d'HI :

   1. Tout antécédent ou présence de maladies cardiovasculaires, pulmonaires, gastro-intestinales, hépatiques, rénales, métaboliques, hématologiques, neurologiques, ostéomusculaires, articulaires, psychiatriques, systémiques, oculaires, gynécologiques (si la femme) ou maladie infectieuse, ou signes de maladie aiguë.
   2. Maux de tête et/ou migraines fréquents, nausées et/ou vomissements récurrents (plus de deux fois par mois).
   3. Don de sang dans les 2 mois précédant l'inclusion.
   4. Hypotension orthostatique symptomatique, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension orthostatique asymptomatique définie comme une diminution de la PAS ≥ 20 mmHg dans les 3 minutes lors du passage de la position couchée à la position debout.
   5. Présence ou antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse ou de maladie allergique diagnostiquée et traitée par un médecin, à l'exception de la rhinite saisonnière.
   6. Antécédents ou présence d'usage régulier de drogues récréatives ou d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g par jour sur une base régulière) dans les 2 ans précédant l'inclusion.
   7. Fumer plus de 5 cigarettes ou équivalent par jour, incapable d'arrêter de fumer à partir de J-1 et pendant toute la durée de l'institutionnalisation (soit jusqu'à J5).
   8. Consommation excessive de boissons à base de xanthine (plus de 4 tasses ou verres par jour).
   9. Si femme, grossesse (définie comme un test sanguin β-HCG positif), allaitement.
   10. Tout médicament (y compris les inducteurs ou inhibiteurs de la PgP ou de la BCRP, ou l'oméprazole) dans les 14 jours précédant l'inclusion ou dans les 5 fois la demi-vie d'élimination ou la demi-vie pharmacodynamique (PD) du médicament (sauf THS et contraception le cas échéant), toute vaccination dans les 28 derniers jours (sauf vaccination COVID-19) et tout produit biologique (anticorps ou ses dérivés) administré dans les 4 mois précédant l'inclusion.
   11. Toute vaccination, y compris contre le COVID-19 dans les 2 semaines précédant l'inclusion.
   12. Tout participant qui, de l'avis de l'enquêteur, est susceptible de ne pas se conformer au cours de l'étude ou d'être incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un mauvais développement mental.
   13. Tout participant à la période d'exclusion d'une étude antérieure selon la réglementation applicable.
   14. Tout participant qui ne peut être contacté.
   15. Tout participant qui est l'investigateur ou tout co-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'étude.
   16. Résultat positif à l'un des tests suivants : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-hépatite B (anti-HBc Ab), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), anti-VIH1 et anti VIH2. .
   17. Résultat positif au dépistage urinaire des drogues (amphétamines/méthamphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cannabinoïdes, cocaïne, opiacés).
   18. Test d'alcoolémie positif.
   19. Toute consommation d'agrumes (pamplemousse, orange de Séville, etc.) ou de leurs jus dans les 5 jours précédant l'inclusion.