Farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità di ITF2357 nei partecipanti con insufficienza epatica cronica e con funzionalità epatica normale

Criteri di inclusione per i partecipanti con HI:

1. Partecipanti maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 75 anni compresi.
2. Peso corporeo compreso tra 60,0 e 110,0 kg compresi se di sesso maschile e compreso tra 50,0 e 100,0 kg compresi se di sesso femminile, indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,00 e 34,99 kg/m2 compresi.
3. Malattia epatica cronica stabile valutata mediante anamnesi, esame fisico, valori di laboratorio.
4. Segni vitali dopo 10 minuti di riposo in posizione supina entro il seguente intervallo [o se fuori intervallo, considerato non clinicamente significativo (NCS) dallo sperimentatore]:

95 mmHg < pressione arteriosa sistolica (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < pressione arteriosa diastolica (DBP) < 100 mmHg 40 bpm < frequenza cardiaca (FC) < 100 bpm. 5. ECG a 12 derivazioni senza anomalie clinicamente significative, a giudizio dello sperimentatore; in nessun caso i partecipanti devono essere arruolati con QT corretto secondo Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Parametri di laboratorio entro l'intervallo accettabile per i partecipanti con HI; tuttavia, la creatinina sierica deve essere rigorosamente al di sotto del range superiore di laboratorio.

7. Partecipanti di sesso femminile che non sono incinte o che allattano allo Screening e al Giorno -1, o che non stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio e fino a 4 settimane dopo la somministrazione dell'IMP.

8. Partecipanti di sesso femminile in età non fertile, definite come una delle seguenti:

UN. Almeno 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo per le donne in menopausa confermato da un esame del sangue secondo gli attuali standard locali allo screening.

B. Quelli con storia di isterectomia o rimozione chirurgica di entrambe le ovaie o legatura bilaterale delle tube eseguita almeno 90 giorni prima dello screening.

9. La partecipante di sesso femminile in età fertile e il partecipante di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato e altamente efficace (secondo le raccomandazioni del Clinical Trials Coordination Group [CTCG]) durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio per le donne e per gli uomini. Tali metodi includono:

1. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione per via orale, intravaginale o transdermica.
2. contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione orale, iniettabile o impiantabile
3. dispositivo intrauterino (IUD)
4. sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
5. occlusione tubarica bilaterale
6. partner vasectomizzato

7. astinenza sessuale (quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto).

   Nota: l'astinenza periodica (metodi di calendario, sintotermici, post-ovulazione), l'astinenza (coito interrotto), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento (LAM) non sono metodi contraccettivi accettabili.

   10. Aver dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio.

   11. Coperto da un sistema di assicurazione sanitaria ove applicabile e/o in conformità con le raccomandazioni delle leggi nazionali vigenti relative alla ricerca biomedica.

   12. Non sotto alcun controllo amministrativo o legale. 13. Per la coorte con HI moderato: punteggio totale Child-Pugh compreso tra 7 e 9 inclusi.

   14. Per la coorte con HI lieve: punteggio totale Child-Pugh compreso tra 5 e 6 inclusi. 15. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dall'inclusione fino a 3 mesi dopo la somministrazione di ITF2357.

   Criteri di esclusione per i partecipanti con HI:

   1. Malattia cardiovascolare, polmonare, gastrointestinale, metabolica, ematologica, neurologica, osteomuscolare, articolare, psichiatrica, sistemica, oculare, ginecologica (se donna) o infettiva clinicamente rilevante non controllata o segni di malattia acuta.
   2. Epatocarcinoma.
   3. Epatite acuta.
   4. Encefalopatia epatica di grado 2, 3 e 4.
   5. Donazione di sangue entro 2 mesi prima dell'inclusione.
   6. Ipotensione posturale sintomatica, qualunque sia la diminuzione della pressione arteriosa, o ipotensione posturale asintomatica definita come diminuzione della pressione sistolica ≥ 30 mmHg entro 3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
   7. Presenza o storia di ipersensibilità al farmaco o di malattia allergica, ad eccezione della rinite stagionale, diagnosticata e curata da un medico.
   8. Storia o presenza di uso regolare di droghe ricreative o abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 40 g al giorno su base regolare) entro 2 anni prima dell'inclusione.
   9. Fumare più di 15 sigarette o equivalente al giorno, incapace di astenersi dal fumare più di 5 sigarette al giorno dal D-1 e durante l'intera istituzionalizzazione (cioè fino al D5).
   10. Consumo eccessivo di bevande a base di xantina (più di 4 tazze o bicchieri al giorno).
   11. Se donna, gravidanza [definita come positività al test del sangue per la β-coriogonadotropina umana (β-HCG)] o allattamento al seno.
   12. Qualsiasi cambiamento significativo nel trattamento farmacologico cronico entro 14 giorni prima dell'inclusione.
   13. Consumo di potenti induttori o inibitori di PgP o BCRP che potrebbero influire sulla farmacocinetica del prodotto sperimentale.
   14. Qualsiasi vaccinazione, incluso COVID-19 entro 2 settimane prima dell'inclusione.
   15. Qualsiasi partecipante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non conformarsi allo studio o essere incapace di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
   16. Qualsiasi partecipante al periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
   17. Qualsiasi partecipante che non può essere contattato.
   18. Qualsiasi partecipante che sia lo sperimentatore o qualsiasi co-investigatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
   19. Risultato positivo di uno qualsiasi dei seguenti test: anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti HIV2 Ab).
   20. Risultati positivi allo screening antidroga nelle urine (anfetamine/metanfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina, oppiacei) a meno che questo risultato non sia secondario a una prescrizione medica documentata (solo per benzodiazepine e cannabinoidi).
   21. Test dell'alito alcolico positivo.
   22. Qualsiasi consumo di agrumi (pompelmo, arancia di Siviglia, ecc.) o dei loro succhi entro 5 giorni prima dell'inclusione.
   23. Farmaci che prolungano l'intervallo QTc (fare riferimento all'elenco fornito nell'Appendice 12) entro 14 giorni prima dell'inclusione o entro 7 volte l'emivita di eliminazione prima dell'inclusione.

   Nota: se si prevede di somministrare uno qualsiasi di questi farmaci a uno qualsiasi dei potenziali partecipanti, è necessario posticiparlo almeno fino al completamento dell'ultimo ECG all'EOS.

   Criteri di inclusione per i partecipanti con funzionalità epatica normale:

   1. Partecipanti maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 75 anni compresi.
   2. Peso corporeo entro il 10% del peso corporeo medio dei partecipanti con HI da abbinare e BMI compreso tra 18,00 e 34,99 kg/m2 inclusi.
   3. Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi medica dettagliata ed esame fisico completo).
   4. Segni vitali dopo 10 minuti di riposo in posizione supina entro il seguente intervallo (o se fuori intervallo, considerato NCS dallo sperimentatore):

   95 mmHg < PAS < 140 mmHg 45 mmHg < PAD < 90 mmHg 40 bpm < FC < 100 bpm. 5. ECG a 12 derivazioni senza anomalie clinicamente significative, a giudizio dello sperimentatore; in nessun caso i partecipanti devono essere arruolati con QTcF > 450 ms.

   6. Parametri di laboratorio entro l'intervallo normale, a meno che lo sperimentatore non consideri un'anomalia clinicamente irrilevante per i partecipanti sani, tranne nel caso di piastrine, globuli bianchi ed emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma (LLN); tuttavia la creatinina sierica, la fosfatasi alcalina, gli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e la bilirubina totale (a meno che il partecipante non abbia documentato la sindrome di Gilbert, con un livello massimo di bilirubina inferiore a 3 volte [limite superiore della norma (ULN)] e qualsiasi parametro per i quali esiste una regola di interruzione esplicita non deve superare l'intervallo superiore di laboratorio.

   7. Partecipanti di sesso femminile che non sono incinte o che allattano allo Screening e al Giorno -1, o che non stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio e fino a 4 settimane dopo la somministrazione dell'IMP.

   8. Partecipanti di sesso femminile in età non fertile, definite come una delle seguenti:

UN. Almeno 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo per le donne in menopausa confermato da un esame del sangue secondo gli attuali standard locali allo screening.

B. Quelli con storia di isterectomia o rimozione chirurgica di entrambe le ovaie o legatura bilaterale delle tube eseguita almeno 90 giorni prima dello screening.

9. La partecipante di sesso femminile in età fertile e il partecipante di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato e altamente efficace (secondo le raccomandazioni CTCG) durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio per le donne e per gli uomini. Tali metodi includono:

1. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione per via orale, intravaginale o transdermica.
2. contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione orale, iniettabile o impiantabile
3. dispositivo intrauterino (IUD)
4. sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
5. occlusione tubarica bilaterale
6. partner vasectomizzato

7. astinenza sessuale (quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto).

   Nota: l'astinenza periodica (metodi di calendario, sintotermici, post-ovulazione), l'astinenza (coito interrotto), solo gli spermicidi e la LAM non sono metodi contraccettivi accettabili.

   10. Aver dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio.

   11. Coperto da un sistema di assicurazione sanitaria ove applicabile e/o in conformità con le raccomandazioni delle leggi nazionali vigenti relative alla ricerca biomedica.

   12. Non sotto alcun controllo amministrativo o legale. 13. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dall'inclusione fino a 3 mesi dopo la somministrazione di ITF2357.

   Criteri di esclusione per i partecipanti con HI:

   1. Qualsiasi storia o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, epatiche, renali, metaboliche, ematologiche, neurologiche, osteomuscolari, articolari, psichiatriche, sistemiche, oculari, ginecologiche (se di sesso femminile) o infettive clinicamente rilevanti o segni di malattia acuta.
   2. Frequenti mal di testa e/o emicrania, nausea e/o vomito ricorrenti (più di due volte al mese).
   3. Donazione di sangue entro 2 mesi prima dell'inclusione.
   4. Ipotensione posturale sintomatica, indipendentemente dalla diminuzione della pressione arteriosa, o ipotensione posturale asintomatica definita come diminuzione della pressione sistolica ≥ 20 mmHg entro 3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
   5. Presenza o storia di ipersensibilità al farmaco o malattia allergica diagnosticata e trattata da un medico, ad eccezione della rinite stagionale.
   6. Storia o presenza di uso regolare di droghe ricreative o abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 40 g al giorno su base regolare) entro 2 anni prima dell'inclusione.
   7. Fumare più di 5 sigarette o equivalente al giorno, incapace di smettere di fumare dal D-1 e durante l'intera istituzionalizzazione (cioè fino al D5).
   8. Consumo eccessivo di bevande contenenti basi xantiniche (più di 4 tazze o bicchieri al giorno).
   9. Se donna, gravidanza (definita come test del sangue β-HCG positivo), allattamento al seno.
   10. Qualsiasi farmaco (inclusi induttori o inibitori di PgP o BCRP, o omeprazolo) entro 14 giorni prima dell'inclusione o entro 5 volte l'emivita di eliminazione o l'emivita farmacodinamica (PD) del farmaco (eccetto TOS e contraccezione quando applicabile), qualsiasi vaccinazione negli ultimi 28 giorni (eccetto la vaccinazione COVID-19) e qualsiasi farmaco biologico (anticorpo o suoi derivati) somministrato entro 4 mesi prima dell'inclusione.
   11. Qualsiasi vaccinazione, incluso COVID-19 entro 2 settimane prima dell'inclusione.
   12. Qualsiasi partecipante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non conformarsi allo studio o essere incapace di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
   13. Qualsiasi partecipante al periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
   14. Qualsiasi partecipante che non può essere contattato.
   15. Qualsiasi partecipante che sia lo sperimentatore o qualsiasi co-investigatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
   16. Risultato positivo di uno qualsiasi dei seguenti test: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), anticorpi anti-HIV1 e anti HIV2 .
   17. Risultato positivo allo screening antidroga nelle urine (anfetamine/metanfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina, oppiacei).
   18. Test dell'alito alcolico positivo.
   19. Qualsiasi consumo di agrumi (pompelmo, arancia di Siviglia, ecc.) o dei loro succhi entro 5 giorni prima dell'inclusione.