Farmakokinetyka, bezpieczeństwo i tolerancja ITF2357 u uczestników z przewlekłą niewydolnością wątroby i prawidłową czynnością wątroby

Kryteria włączenia dla uczestników z HI:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej, w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
2. Masa ciała od 60,0 do 110,0 kg włącznie w przypadku mężczyzn i od 50,0 do 100,0 kg włącznie w przypadku kobiet, wskaźnik masy ciała (BMI) od 18,00 do 34,99 kg/m2 włącznie.
3. Stabilna przewlekła choroba wątroby oceniana na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego i wyników badań laboratoryjnych.
4. Oznaki życiowe po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej mieszczą się w następującym zakresie [lub jeśli są poza zakresem, badacz uważa je za nieistotne klinicznie (NCS)]:

95 mmHg < skurczowe ciśnienie krwi (SBP) < 180 mmHg 45 mmHg < rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) < 100 mmHg 40 uderzeń na minutę < częstość akcji serca (HR) < 100 uderzeń na minutę. 5. 12-odprowadzeniowe EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, w ocenie Badacza; w żadnym wypadku nie należy rejestrować uczestników ze skorygowanym odstępem QT według Fridericia (QTcF) > 450 ms.

6. Parametry laboratoryjne w zakresie dopuszczalnym dla osób z HI; jednakże stężenie kreatyniny w surowicy powinno być znacznie poniżej górnego zakresu laboratoryjnego.

7. Uczestniczki, które nie są w ciąży ani nie karmią piersią w czasie badania przesiewowego i w dniu -1 lub które nie planują zajść w ciążę w okresie badania i do 4 tygodni po podaniu IMP.

8. Uczestniczki niebędące w stanie rozrodczym, zdefiniowane jako jedna z poniższych:

A. Co najmniej 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednim wieku) i hormonie folikulotropowym (FSH) w zakresie dla kobiet w okresie menopauzy, potwierdzonym badaniem krwi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi standardami podczas badania przesiewowego.

B. Kobiety, które w przeszłości przeszły histerektomię lub chirurgiczne usunięcie obu jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów, wykonane co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym.

9. Uczestniczka w wieku rozrodczym i uczestnik płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie adekwatnej i wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z zaleceniami Grupy Koordynacyjnej ds. Badań Klinicznych [CTCG]) w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po podaniu badanego leku kobietom i dla mężczyzn. Do takich metod należą:

1. złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie.
2. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji, doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepionych
3. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
4. wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
5. obustronne zamknięcie jajowodów
6. partner poddany wazektomii

7. abstynencja seksualna (o ile jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej).

   Uwaga: Okresowa abstynencja (metoda kalendarzowa, objawowo-termiczna, poowulacyjna), odstawienie (stosunek przerywany), wyłącznie środki plemnikobójcze i metoda laktacyjnego braku miesiączki (LAM) nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji.

   10. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

   11. W stosownych przypadkach objęty systemem ubezpieczenia zdrowotnego i/lub zgodny z zaleceniami obowiązującego prawa krajowego odnoszącymi się do badań biomedycznych.

   12. Nie podlega żadnemu nadzorowi administracyjnemu ani prawnemu. 13. Dla kohorty z umiarkowanym HI: całkowity wynik w skali Child-Pugh w zakresie od 7 do 9 włącznie.

   14. Dla kohorty łagodnego HI: całkowity wynik w skali Child-Pugh w zakresie od 5 do 6 włącznie. 15. Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na nieoddawanie nasienia od włączenia do badania w okresie do 3 miesięcy po podaniu ITF2357.

   Kryteria wykluczenia dla uczestników z HI:

   1. Niekontrolowana, istotna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa, płucna, żołądkowo-jelitowa, metaboliczna, hematologiczna, neurologiczna, kostno-mięśniowa, stawowa, psychiatryczna, ogólnoustrojowa, oczna, ginekologiczna (w przypadku kobiet), zakaźna lub objawy ostrej choroby.
   2. Rak wątroby.
   3. Ostre zapalenie wątroby.
   4. Encefalopatia wątrobowa stopnia 2, 3 i 4.
   5. Oddanie krwi w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem.
   6. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne, niezależnie od spadku ciśnienia krwi, lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek SBP ≥ 30 mmHg w ciągu 3 minut przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą.
   7. Obecność lub historia nadwrażliwości na leki lub choroby alergicznej, z wyjątkiem sezonowego nieżytu nosa, zdiagnozowana i leczona przez lekarza.
   8. Historia lub obecność regularnego używania narkotyków rekreacyjnych lub nadużywania alkoholu (regularne spożywanie alkoholu powyżej 40 g dziennie) w ciągu 2 lat przed włączeniem.
   9. Palenie więcej niż 15 papierosów lub ekwiwalentu dziennie, niemożność powstrzymania się od wypalenia powyżej 5 papierosów dziennie od D-1 i przez cały okres pobytu w ośrodku (tj. do D5).
   10. Nadmierne spożycie napojów na bazie ksantyny (więcej niż 4 filiżanki lub szklanki dziennie).
   11. W przypadku kobiet, ciąża [definiowana jako dodatni wynik badania krwi na β-ludzką choriogonadotropinę (β-HCG)] lub karmienie piersią.
   12. Jakakolwiek istotna zmiana w leczeniu przewlekłym w ciągu 14 dni przed włączeniem.
   13. Zużycie silnych induktorów lub inhibitorów PgP lub BCRP, które mogą mieć wpływ na PK badanego produktu.
   14. Jakiekolwiek szczepienie, w tym przeciwko Covid-19, w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
   15. Każdy uczestnik, który w ocenie Badacza prawdopodobnie nie zastosuje się do poleceń podczas badania lub nie będzie w stanie współpracować ze względu na problemy językowe lub słaby rozwój umysłowy.
   16. Każdy uczestnik objęty okresem wykluczenia z poprzedniego badania zgodnie z obowiązującymi przepisami.
   17. Każdy uczestnik, z którym nie można się skontaktować.
   18. Każdy uczestnik będący Badaczem lub współbadaczem, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
   19. Pozytywny wynik któregokolwiek z następujących testów: przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 (Ab anty-HIV1 i anty-HIV2).
   20. Dodatnie wyniki badania moczu na obecność narkotyków (amfetaminy/metamfetaminy, barbiturany, benzodiazepiny, kannabinoidy, kokaina, opiaty), chyba że wynik ten wynika z udokumentowanej recepty lekarskiej (tylko w przypadku benzodiazepin i kannabinoidów).
   21. Pozytywny wynik testu oddechowego na zawartość alkoholu.
   22. Każde spożycie owoców cytrusowych (grejpfrut, pomarańcza sewilska itp.) lub ich soków w ciągu 5 dni przed włączeniem.
   23. Leki wydłużające odstęp QTc (patrz lista w Załączniku 12) w ciągu 14 dni przed włączeniem lub w ciągu 7-krotności okresu półtrwania w fazie eliminacji przed włączeniem.

   Uwaga: Jeżeli planowane jest podanie któregokolwiek z tych leków któremuś z potencjalnych uczestników, należy je odłożyć przynajmniej do czasu zakończenia ostatniego badania EKG w EOS.

   Kryteria włączenia dla uczestników z prawidłową czynnością wątroby:

   1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej, w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
   2. Masa ciała w granicach 10% średniej masy ciała uczestników z dopasowanym HI i BMI w przedziale od 18,00 do 34,99 kg/m2 włącznie.
   3. Certyfikowany jako zdrowy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej (szczegółowy wywiad i pełne badanie fizykalne).
   4. Oznaki życiowe po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej mieszczą się w następującym zakresie (lub jeśli są poza zakresem, badacz uważa je za NCS):

   95 mmHg < SBP < 140 mmHg 45 mmHg < DBP < 90 mmHg 40 uderzeń na minutę < HR < 100 uderzeń na minutę. 5. 12-odprowadzeniowe EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości, w ocenie Badacza; w żadnym wypadku nie należy rejestrować uczestników z QTcF > 450 ms.

   6. Parametry laboratoryjne w granicach normy, chyba że Badacz uzna nieprawidłowość za nieistotną klinicznie dla zdrowych uczestników, z wyjątkiem przypadków płytek krwi, białych krwinek i hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy (LLN); jednakże kreatynina w surowicy, fosfataza zasadowa, enzymy wątrobowe (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) i bilirubina całkowita (chyba że uczestnik udokumentował zespół Gilberta, z maksymalnym poziomem bilirubiny niższym niż 3 x [górna granica normy (GGN)] i dowolnym parametrem dla których istnieje wyraźna zasada zatrzymania, nie powinna przekraczać górnego zakresu laboratoryjnego.

   7. Uczestniczki, które nie są w ciąży ani nie karmią piersią w czasie badania przesiewowego i w dniu -1 lub które nie planują zajść w ciążę w okresie badania i do 4 tygodni po podaniu IMP.

   8. Uczestniczki niebędące w stanie rozrodczym, zdefiniowane jako jedna z poniższych:

A. Co najmniej 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednim wieku) i hormonie folikulotropowym (FSH) w zakresie dla kobiet w okresie menopauzy, potwierdzonym badaniem krwi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi standardami podczas badania przesiewowego.

B. Kobiety, które w przeszłości przeszły histerektomię lub chirurgiczne usunięcie obu jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów, wykonane co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym.

9. Uczestniczka w wieku rozrodczym i uczestnik płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej i wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z zaleceniami CTCG) w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po podaniu badanego leku w przypadku kobiet i mężczyzn. Do takich metod należą:

1. złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie.
2. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji, doustna, w postaci zastrzyków lub wszczepionych
3. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
4. wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
5. obustronne zamknięcie jajowodów
6. partner poddany wazektomii

7. abstynencja seksualna (o ile jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej).

   Uwaga: Okresowa abstynencja (kalendarzowa, objawowo-termiczna, poowulacyjna), odstawienie (stosunek przerywany), wyłącznie środki plemnikobójcze i LAM nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji.

   10. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.

   11. W stosownych przypadkach objęty systemem ubezpieczenia zdrowotnego i/lub zgodny z zaleceniami obowiązującego prawa krajowego odnoszącymi się do badań biomedycznych.

   12. Nie podlega żadnemu nadzorowi administracyjnemu ani prawnemu. 13. Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na nieoddawanie nasienia od włączenia do badania w okresie do 3 miesięcy po podaniu ITF2357.

   Kryteria wykluczenia dla uczestników z HI:

   1. Jakakolwiek historia lub obecność klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, wątroby, nerek, metabolicznych, hematologicznych, neurologicznych, kostno-mięśniowych, stawowych, psychiatrycznych, ogólnoustrojowych, ocznych, ginekologicznych (w przypadku kobiet) lub zakaźnych, albo oznaki ostrej choroby.
   2. Częste bóle głowy i/lub migrena, nawracające nudności i/lub wymioty (więcej niż dwa razy w miesiącu).
   3. Oddanie krwi w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem.
   4. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne niezależnie od spadku ciśnienia krwi lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek SBP ≥ 20 mmHg w ciągu 3 minut przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą.
   5. Obecność lub historia nadwrażliwości na leki lub choroby alergicznej zdiagnozowanej i leczonej przez lekarza, z wyjątkiem sezonowego nieżytu nosa.
   6. Historia lub obecność regularnego używania narkotyków rekreacyjnych lub nadużywania alkoholu (regularne spożywanie alkoholu powyżej 40 g dziennie) w ciągu 2 lat przed włączeniem.
   7. Palenie więcej niż 5 papierosów lub ekwiwalentu dziennie, niemożność zaprzestania palenia od D-1 i przez cały okres pobytu w ośrodku (tj. do D5).
   8. Nadmierne spożycie napojów zawierających zasady ksantynowe (więcej niż 4 filiżanki lub szklanki dziennie).
   9. Jeśli kobieta, ciąża (określana jako dodatni wynik badania krwi na β-HCG), karmienie piersią.
   10. Jakikolwiek lek (w tym induktory lub inhibitory PgP, BCRP lub omeprazol) w ciągu 14 dni przed włączeniem lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania w fazie eliminacji lub okresu półtrwania farmakodynamicznego (PD) leku (z wyjątkiem HTZ i antykoncepcji, jeśli ma to zastosowanie), jakiekolwiek szczepienie w ciągu ostatnich 28 dni (z wyjątkiem szczepienia przeciwko Covid-19) oraz wszelkie leki biologiczne (przeciwciała lub ich pochodne) podane w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem.
   11. Jakiekolwiek szczepienie, w tym przeciwko Covid-19, w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
   12. Każdy uczestnik, który w ocenie Badacza prawdopodobnie nie zastosuje się do poleceń podczas badania lub nie będzie w stanie współpracować ze względu na problemy językowe lub słaby rozwój umysłowy.
   13. Każdy uczestnik objęty okresem wykluczenia z poprzedniego badania zgodnie z obowiązującymi przepisami.
   14. Każdy uczestnik, z którym nie można się skontaktować.
   15. Każdy uczestnik będący Badaczem lub współbadaczem, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
   16. Pozytywny wynik któregokolwiek z następujących testów: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia rdzenia B (anty-HBc Ab), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV), przeciwciała anty-HIV1 i anty-HIV2 Ab .
   17. Pozytywny wynik badania moczu na obecność narkotyków (amfetaminy/metamfetaminy, barbiturany, benzodiazepiny, kannabinoidy, kokaina, opiaty).
   18. Pozytywny wynik testu oddechowego na zawartość alkoholu.
   19. Każde spożycie cytrusów (grejpfruty, pomarańcza sewilska itp.) lub ich soków w ciągu 5 dni przed włączeniem.