Farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de ITF2357 en participantes con insuficiencia hepática crónica y función hepática normal

Criterios de inclusión para participantes con HI:

1. Participantes masculinos o femeninos, entre 18 y 75 años, inclusive.
2. Peso corporal entre 60,0 y 110,0 kg, inclusive si es hombre, y entre 50,0 y 100,0 kg, inclusive si es mujer, índice de masa corporal (IMC) entre 18,00 y 34,99 kg/m2, inclusive.
3. Enfermedad hepática crónica estable evaluada mediante historia clínica, examen físico, valores de laboratorio.
4. Signos vitales después de 10 minutos de reposo en posición supina dentro del siguiente rango [o si están fuera de rango, el investigador los considera no clínicamente significativos (NCS)]:

95 mmHg < presión arterial sistólica (PAS) < 180 mmHg 45 mmHg < presión arterial diastólica (PAD) < 100 mmHg 40 lpm < frecuencia cardíaca (FC) < 100 lpm. 5. ECG de 12 derivaciones sin anomalía clínicamente significativa, a juicio del Investigador; en ningún caso se deben inscribir participantes con QT corregido según Fridericia (QTcF)> 450 ms.

6. Parámetros de laboratorio dentro del rango aceptable para participantes con HI; sin embargo, la creatinina sérica debe estar estrictamente por debajo del rango superior de laboratorio.

7. Participantes femeninas que no estén embarazadas ni amamantando en el momento de la selección y el día -1, o que no planeen quedar embarazadas durante el período de estudio y hasta 4 semanas después de la administración de IMP.

8. Participantes femeninas en edad fértil, definidas como una de las siguientes:

a. Al menos 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad adecuada) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango para mujeres menopáusicas confirmadas mediante análisis de sangre de acuerdo con los estándares locales vigentes en el momento de la selección.

b. Aquellos con antecedentes de histerectomía o extirpación quirúrgica de ambos ovarios o ligadura de trompas bilateral realizada al menos 90 días antes del cribado.

9. La participante femenina en edad fértil y el participante masculino deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado y altamente eficaz (de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Coordinación de Ensayos Clínicos [CTCG]) durante el estudio y durante al menos 90 días después de la administración del fármaco del estudio para las mujeres. y para hombres. Dichos métodos incluyen:

1. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación por vía oral, intravaginal o transdérmica.
2. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación. Oral, inyectable o implantable.
3. dispositivo intrauterino (DIU)
4. sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
5. oclusión tubárica bilateral
6. pareja vasectomizada

7. abstinencia sexual (cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto).

   Nota: La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos y post-ovulación), la abstinencia (coito interrumpido), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia (LAM) no son métodos anticonceptivos aceptables.

   10. Haber dado su consentimiento informado por escrito previo a cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

   11. Cubierto por un sistema de seguro médico cuando corresponda, y/o en cumplimiento de las recomendaciones de las leyes nacionales vigentes en materia de investigación biomédica.

   12. No bajo ninguna supervisión administrativa o legal. 13. Para cohorte HI moderada: puntuación total de Child-Pugh que oscila entre 7 y 9, inclusive.

   14. Para cohorte de HI leve: puntuación total de Child-Pugh que oscila entre 5 y 6, inclusive. 15. Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma desde la inclusión hasta 3 meses después de la dosificación de ITF2357.

   Criterios de exclusión para participantes con HI:

   1. Enfermedad cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, metabólica, hematológica, neurológica, osteomuscular, articular, psiquiátrica, sistémica, ocular, ginecológica (si es mujer) o infecciosa, clínicamente relevante y no controlada, o signos de enfermedad aguda.
   2. Hepatocarcinoma.
   3. Hepatitis aguda.
   4. Encefalopatía hepática grados 2, 3 y 4.
   5. Donación de sangre dentro de los 2 meses anteriores a la inclusión.
   6. Hipotensión postural sintomática, cualquiera que sea la disminución de la presión arterial, o hipotensión postural asintomática definida como una disminución de la PAS ≥ 30 mmHg en 3 minutos al cambiar de la posición supina a la bipedestación.
   7. Presencia o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos o enfermedad alérgica, excepto rinitis estacional, diagnosticada y tratada por un médico.
   8. Historial o presencia de uso regular de drogas recreativas o abuso de alcohol (consumo de alcohol de más de 40 g por día de forma regular) dentro de los 2 años anteriores a la inclusión.
   9. Fumar más de 15 cigarrillos o equivalente al día, no pudiendo abstenerse de fumar más de 5 cigarrillos al día desde D-1 y durante toda la institucionalización (es decir, hasta D5).
   10. Consumo excesivo de bebidas con bases xantinas (más de 4 tazas o vasos al día).
   11. Si es mujer, embarazo [definido como prueba de sangre positiva de β-coriogonadotropina humana (β-HCG)] o lactancia.
   12. Cualquier cambio significativo en la medicación del tratamiento crónico dentro de los 14 días anteriores a la inclusión.
   13. Consumo de inductores o inhibidores potentes de PgP o BCRP que podrían afectar la farmacocinética del producto en investigación.
   14. Cualquier vacuna, incluida la COVID-19, dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión.
   15. Cualquier participante que, a juicio del Investigador, probablemente no cumpla durante el estudio o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje o un desarrollo mental deficiente.
   16. Cualquier participante en el periodo de exclusión de un estudio previo según la normativa aplicable.
   17. Cualquier participante que no pueda ser contactado.
   18. Cualquier participante que sea el Investigador o cualquier co-investigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal del mismo, directamente involucrado en la realización del estudio.
   19. Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas: anticuerpos anti-virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (anti-VIH1 y anti-VIH2 Ab).
   20. Resultados positivos en el examen de detección de drogas en orina (anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína, opiáceos) a menos que este resultado sea secundario a una prescripción médica documentada (solo para benzodiazepinas y cannabinoides).
   21. Prueba de alcoholemia positiva.
   22. Cualquier consumo de cítricos (pomelo, naranja de Sevilla, etc.) o sus zumos dentro de los 5 días anteriores a su inclusión.
   23. Medicamentos que prolongan el intervalo QTc (consulte la lista proporcionada en el Apéndice 12) dentro de los 14 días anteriores a la inclusión o dentro de 7 veces la vida media de eliminación antes de la inclusión.

   Nota: Si se planea administrar alguno de esos medicamentos a cualquiera de los posibles participantes, debe posponerse al menos hasta que se complete el último ECG en EOS.

   Criterios de inclusión para participantes con función hepática normal:

   1. Participantes masculinos o femeninos, entre 18 y 75 años, inclusive.
   2. Peso corporal dentro del 10% del peso corporal medio de los participantes con HI a emparejar, e IMC entre 18,00 y 34,99 kg/m2, inclusive.
   3. Certificado como saludable mediante una evaluación clínica integral (historia médica detallada y examen físico completo).
   4. Signos vitales después de 10 minutos de reposo en posición supina dentro del siguiente rango (o si están fuera de rango, considerados NCS por el investigador):

   95 mmHg < PAS < 140 mmHg 45 mmHg < PAD < 90 mmHg 40 lpm < FC < 100 lpm. 5. ECG de 12 derivaciones sin anomalía clínicamente significativa, a juicio del Investigador; en ningún caso se deben inscribir participantes con QTcF > 450 ms.

   6. Parámetros de laboratorio dentro del rango normal, a menos que el investigador considere que una anomalía es clínicamente irrelevante para participantes sanos, excepto en el caso de plaquetas, glóbulos blancos y hemoglobina por debajo del límite inferior de lo normal (LLN); sin embargo, la creatinina sérica, la fosfatasa alcalina, las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y la bilirrubina total (a menos que el participante haya documentado el síndrome de Gilbert, con un nivel máximo de bilirrubina inferior a 3 x [límite superior de lo normal (LSN)] y cualquier parámetro para los cuales existe una regla de suspensión explícita no debe exceder el rango superior del laboratorio.

   7. Participantes femeninas que no estén embarazadas ni amamantando en el momento de la selección y el día -1, o que no planeen quedar embarazadas durante el período de estudio y hasta 4 semanas después de la administración de IMP.

   8. Participantes femeninas en edad fértil, definidas como una de las siguientes:

a. Al menos 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad adecuada) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango para mujeres menopáusicas confirmadas mediante análisis de sangre de acuerdo con los estándares locales vigentes en el momento de la selección.

b. Aquellos con antecedentes de histerectomía o extirpación quirúrgica de ambos ovarios o ligadura de trompas bilateral realizada al menos 90 días antes del cribado.

9. La participante femenina en edad fértil y el participante masculino deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado y altamente eficaz (de acuerdo con las recomendaciones del CTCG) durante el estudio y durante al menos 90 días después de la administración del fármaco del estudio para mujeres y hombres. Dichos métodos incluyen:

1. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación por vía oral, intravaginal o transdérmica.
2. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación. Oral, inyectable o implantable.
3. dispositivo intrauterino (DIU)
4. sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
5. oclusión tubárica bilateral
6. pareja vasectomizada

7. abstinencia sexual (cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto).

   Nota: La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos y posovulación), la abstinencia (coitus interrumpus), los espermicidas únicamente y el LAM no son métodos anticonceptivos aceptables.

   10. Haber dado su consentimiento informado por escrito previo a cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

   11. Cubierto por un sistema de seguro médico cuando corresponda, y/o en cumplimiento de las recomendaciones de las leyes nacionales vigentes en materia de investigación biomédica.

   12. No bajo ninguna supervisión administrativa o legal. 13. Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma desde la inclusión hasta 3 meses después de la dosificación de ITF2357.

   Criterios de exclusión para participantes con HI:

   1. Cualquier antecedente o presencia de enfermedad cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, hepática, renal, metabólica, hematológica, neurológica, osteomuscular, articular, psiquiátrica, sistémica, ocular, ginecológica (si es mujer) o infecciosa, clínicamente relevante, o signos de enfermedad aguda.
   2. Dolores de cabeza y/o migrañas frecuentes, náuseas y/o vómitos recurrentes (más de dos veces al mes).
   3. Donación de sangre dentro de los 2 meses anteriores a la inclusión.
   4. Hipotensión postural sintomática, independientemente de la disminución de la presión arterial, o hipotensión postural asintomática definida como una disminución de la PAS ≥ 20 mmHg en 3 minutos al cambiar de la posición supina a la de pie.
   5. Presencia o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos o enfermedad alérgica diagnosticada y tratada por un médico, excepto rinitis estacional.
   6. Historial o presencia de uso regular de drogas recreativas o abuso de alcohol (consumo de alcohol de más de 40 g por día de forma regular) dentro de los 2 años anteriores a la inclusión.
   7. Fumar más de 5 cigarrillos o equivalente al día, sin poder dejar de fumar desde D-1 y durante toda la institucionalización (es decir, hasta D5).
   8. Consumo excesivo de bebidas que contengan bases xantinas (más de 4 tazas o vasos al día).
   9. Si es mujer, embarazo (definido como prueba de sangre β-HCG positiva), lactancia.
   10. Cualquier medicamento (incluidos inductores o inhibidores de PgP o BCRP, u omeprazol) dentro de los 14 días anteriores a la inclusión o dentro de 5 veces la vida media de eliminación o la vida media farmacodinámica (PD) del medicamento (excepto TRH y anticonceptivos cuando corresponda), cualquier vacuna. dentro de los últimos 28 días (excepto la vacunación COVID-19) y cualquier producto biológico (anticuerpo o sus derivados) administrado dentro de los 4 meses anteriores a la inclusión.
   11. Cualquier vacuna, incluida la COVID-19, dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión.
   12. Cualquier participante que, a juicio del Investigador, probablemente no cumpla durante el estudio o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje o un desarrollo mental deficiente.
   13. Cualquier participante en el periodo de exclusión de un estudio previo según la normativa aplicable.
   14. Cualquier participante que no pueda ser contactado.
   15. Cualquier participante que sea el Investigador o cualquier co-investigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro personal del mismo, directamente involucrado en la realización del estudio.
   16. Resultado positivo en cualquiera de las siguientes pruebas: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs Ag), anticuerpos anti-core de la hepatitis B (anti-HBc Ab), anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-HCV), anticuerpos anti-VIH1 y anti-VIH2. .
   17. Resultado positivo en la prueba de detección de drogas en orina (anfetaminas/metanfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína, opiáceos).
   18. Prueba de alcoholemia positiva.
   19. Cualquier consumo de cítricos (pomelo, naranja de Sevilla, etc.) o sus zumos dentro de los 5 días anteriores a su inclusión.