小児における血中タンパク質のO-GlcNAc化レベルの評価 (CHANCE)

敗血症は、死亡率が 29% であり、世界中の子供の主な死因ではありますが、予防可能な可能性があります。 また、欧州では軽度障害の 28%、重度障害の 17% を引き起こしています。 ほとんどの研究は成人の敗血症性ショックのみを対象としているが、最も敗血症性ショックの影響を受ける集団は幼児と高齢者であることに注意することが重要である。 小児科における敗血症性ショックの診断における明らかな困難は、年齢に応じた生理学的値の変動と、小児におけるこの病状の特定の病態生理学的特徴に関連している。 小児が感染症に関連した精神状態の変化や組織の灌流低下の兆候を示した場合は、敗血症性ショックを疑う必要があります。 敗血症性ショックが古典的に初期段階の血管麻痺とそれに続く低心拍出量段階を伴う二相性である成人とは異なり、小児では特定の血行力学的プロファイルが観察されます。 これは、非常に不均一な反応、低い心拍出量、および高い全身動脈抵抗を伴う血管充填を必要とする重度の血液量減少を特徴とします。 小児における敗血症性ショックは、ショックの経過中に変化する不均一な血行力学的段階を伴う動的なプロセスです。 したがって、使用する治療薬とその投与量は、血管灌流を維持するために常に調整する必要があります。 2005 年から 2011 年の間に、敗血症性ショックによる小児死亡の半数以上が最初の 24 時間以内に発生しました。 迅速な治療は予後に重要な要素であり、ショック状態で過ごす時間がさらに 1 時間増えるごとに、死亡リスクは 2 倍になります。 成人とは異なり、全身血管抵抗の増加ではなく、心拍出量の低下が死亡率と関連しています。 基礎心拍数が高いため、心拍数の増加は成人よりも制限されます。 小児の生理病理は異なりますが（心臓予備能が低下し、基底動脈圧が低下）、小児に対する特別な推奨事項はありません。成人用のものはこの人口に適応しています。 これらの憂慮すべきデータに基づいて、若年患者の管理のための新しい治療法を特定することに社会経済的に大きな関心が寄せられています。

心臓代謝はストレス下での心臓機能の維持に中心的な役割を果たすため、重要な研究分野です。 近年、タンパク質の翻訳後修飾であるO-N-アセチルグルコサミン化（より単純にO-GlcNAc化として知られる）は、細胞代謝の調節だけでなくストレスへの適応能力においても重要な役割を果たすため、大きな関心を集めています。そして細胞の生存。 この代謝経路は、さまざまな病状（アルツハイマー病 - 特許US20200079766、糖尿病、心臓発作など）において特に注目されていますが、常に成人または高齢者において注目されています。 我々が行った研究は、ラットの心臓タンパク質のO-GlcNAc化レベルが人生の初期段階で変化することを示しています。 この観察は、若い心臓の代謝特性の一部（たとえば、生後数日間は主に解糖系基質を使用する）や、虚血などのストレスに耐える新生ラットの心臓の優れた能力を説明できる可能性があるため、非常に重要です。再灌流。 O-GlcNAc化は、タンパク質のセリンおよびスレオニン残基への単糖であるβ-D-N-アセチルグルコサミンの付加を伴う、遍在性の迅速かつ可逆的な翻訳後修飾です。 生理学的条件では、細胞に入るグルコースの 2 ～ 3% がヘキソサミン生合成経路 (VBH) に向けられ、これにより O-GlcNAc トランスフェラーゼ (OGT) によって O-GlcNAcNAclate タンパク質に使用される UDP-GlcNAc が生成されます。 逆反応は、O-GlcNAcase (OGA) によって触媒されます。 VBH はいくつかの細胞代謝経路 (グルコース、アセチル CoA、グルタミン、ウリジン、ATP) の交差点にあり、O-GlcNAcylation は代謝センサーであると考えられています。 O-GlcNAc化されたターゲットの数 (+8000 タンパク質) は、この修飾がさまざまな細胞機能に関与していることを証明しています。 O-GlcNAc レベルは細胞の代謝環境に応じて細かく調節され、細胞がストレスに適応できるようにします。 この最後の点は、代謝が発生中に変化するため特に重要であり、ヘキソサミン生合成経路、ひいては O-GlcNAc化に影響を与える可能性があります。 O-GlcNAc化の刺激は、いくつかの急性病態およびさまざまな動物モデルにおいて有益であることが示されています。 したがって、このアプローチを小児に使用して、大手術時の体外循環、敗血症性ショック、さまざまな外傷など、SIRSを誘発するさまざまな病状の影響を制限することは興味深い可能性があります。