Bewertung der O-GlcNAcylierungsspiegel von Blutproteinen bei Kindern (CHANCE)

Sepsis ist mit einer Sterblichkeitsrate von 29 % weltweit eine häufige, aber potenziell vermeidbare Todesursache bei Kindern. Darüber hinaus ist es in Europa für 28 % der leichten Behinderungen und 17 % der schweren Behinderungen verantwortlich. Es ist wichtig zu beachten, dass sich die meisten Studien nur mit dem septischen Schock bei Erwachsenen befassen, die Bevölkerungsgruppen, die am stärksten vom septischen Schock betroffen sind, sind jedoch kleine Kinder und ältere Menschen. Eine offensichtliche Schwierigkeit bei der Diagnose eines septischen Schocks in der Pädiatrie hängt mit der Variabilität der physiologischen Werte je nach Alter und den spezifischen pathophysiologischen Merkmalen dieser Pathologie bei Kindern zusammen. Ein septischer Schock sollte vermutet werden, wenn das Kind eine Veränderung des Geisteszustands im Zusammenhang mit einer Infektion und Anzeichen einer Gewebeminderdurchblutung aufweist. Anders als bei Erwachsenen, wo der septische Schock klassischerweise zweiphasig verläuft, mit einer frühen Phase der Vasoplegie, gefolgt von einer Phase mit niedrigem Herzzeitvolumen, wird bei Kindern ein spezifisches hämodynamisches Profil beobachtet. Sie ist durch eine schwere Hypovolämie gekennzeichnet, die eine Gefäßfüllung mit sehr heterogenen Reaktionen, niedrigem Herzzeitvolumen und hohem systemischen arteriellen Widerstand erfordert. Bei Kindern ist der septische Schock ein dynamischer Prozess mit heterogenen hämodynamischen Phasen, die sich im Verlauf des Schocks ändern. Daher müssen die eingesetzten Therapeutika und deren Dosierung stets angepasst werden, um die Gefäßdurchblutung aufrechtzuerhalten. Zwischen 2005 und 2011 ereigneten sich mehr als die Hälfte der pädiatrischen Todesfälle durch septischen Schock innerhalb der ersten 24 Stunden. Eine schnelle Behandlung ist ein entscheidender Faktor für die Prognose, denn jede weitere Stunde, die man unter Schock verbringt, verdoppelt das Sterberisiko. Anders als bei Erwachsenen ist eher ein niedriges Herzzeitvolumen als ein erhöhter systemischer Gefäßwiderstand mit der Mortalität verbunden. Aufgrund einer höheren Basalherzfrequenz ist der Anstieg der Herzfrequenz geringer als bei Erwachsenen. Obwohl die Physiopathologie von Kindern unterschiedlich ist (geringere Herzreserve, niedrigerer basaler arterieller Druck), gibt es keine spezifischen Empfehlungen für Kinder; diejenigen für Erwachsene sind an diese Population angepasst. Auf der Grundlage dieser alarmierenden Daten besteht ein erhebliches sozioökonomisches Interesse an der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für die Behandlung junger Patienten.

Der Herzstoffwechsel ist ein wichtiges Forschungsgebiet, da er eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Herzfunktion unter Stress spielt. In den letzten Jahren hat die O-N-Acetylglucosaminylierung, einfacher bekannt als O-GlcNAcylierung, eine posttranslationale Modifikation von Proteinen, großes Interesse geweckt, da sie eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zellstoffwechsels, aber auch bei der Anpassungsfähigkeit an Stress spielt und Zellüberleben. Besondere Aufmerksamkeit wurde diesem Stoffwechselweg bei verschiedenen Pathologien gewidmet (Alzheimer-Krankheit – Patent US20200079766, Diabetes, Herzinfarkt usw.), jedoch immer bei Erwachsenen oder älteren Menschen. Die von uns durchgeführte Arbeit zeigt, dass der Grad der O-GlcNAcylierung von Herzproteinen in den frühen Lebensstadien von Ratten variiert. Diese Beobachtung ist von entscheidender Bedeutung, da sie einige der metabolischen Besonderheiten des jungen Herzens erklären könnte (z. B. die Verwendung hauptsächlich glykolytischer Substrate während der ersten Lebenstage) und die größere Fähigkeit des Herzens neugeborener Ratten, Stress wie Ischämie standzuhalten. Reperfusion. Die O-GlcNAcylierung ist eine allgegenwärtige, schnelle und reversible posttranslationale Modifikation, bei der ein Monosaccharid, ß-D-N-Acetylglucosamin, an die Serin- und Threoninreste von Proteinen angefügt wird. Unter physiologischen Bedingungen werden 2 bis 3 % der in die Zelle gelangenden Glukose in den Hexosamin-Biosyntheseweg (VBH) geleitet, der zur Produktion von UDP-GlcNAc führt, das von der O-GlcNAc-Transferase (OGT) zu O-GlcNAcylat-Proteinen verwendet wird. Die Rückreaktion wird durch O-GlcNAcase (OGA) katalysiert. VBH steht an der Schnittstelle mehrerer zellulärer Stoffwechselwege (Glukose, Acetyl-CoA, Glutamin, Uridin und ATP) und die O-GlcNAcylierung gilt als Stoffwechselsensor. Die Anzahl der O-GlcNAcylierten Ziele (+8000 Proteine) zeugt von der Beteiligung dieser Modifikation an verschiedenen Zellfunktionen. Der O-GlcNAc-Spiegel wird entsprechend der Stoffwechselumgebung der Zelle fein moduliert und ermöglicht so eine Anpassung an Stress. Dieser letzte Punkt ist besonders wichtig, da sich der Stoffwechsel während der Entwicklung ändert und einen Einfluss auf den Hexosamin-Biosyntheseweg und damit auf die O-GlcNAcylierung haben könnte. Die Stimulation der O-GlcNAcylierung hat sich bei mehreren akuten Pathologien und verschiedenen Tiermodellen als vorteilhaft erwiesen. Daher könnte es interessant sein, diesen Ansatz bei Kindern anzuwenden, um die Auswirkungen verschiedener Pathologien, die SIRS auslösen, wie z. B. die extrakorporale Zirkulation bei größeren Operationen, septischer Schock und verschiedene Traumata, zu begrenzen.