Avaliação dos níveis de O-GlcNAcilação de proteínas no sangue em crianças (CHANCE)

A sepse é uma causa importante, mas potencialmente evitável, de morte em crianças em todo o mundo, com uma taxa de mortalidade de 29%. Também causa 28% das incapacidades leves e 17% das incapacidades graves na Europa. É importante notar que a maioria dos estudos analisa apenas o choque séptico em adultos, mas as populações mais afetadas pelo choque séptico são as crianças pequenas e os idosos. Uma dificuldade óbvia no diagnóstico do choque séptico em pediatria está relacionada com a variabilidade dos valores fisiológicos de acordo com a idade e com as características fisiopatológicas específicas desta patologia em crianças. Deve-se suspeitar de choque séptico quando a criança apresenta alteração do estado mental associada a infecção e sinais de hipoperfusão tecidual. Ao contrário dos adultos, onde o choque séptico é classicamente bifásico com uma fase inicial de vasoplegia seguida por uma fase de baixo débito cardíaco, observa-se um perfil hemodinâmico específico nas crianças. Caracteriza-se por hipovolemia grave com necessidade de enchimento vascular com respostas muito heterogêneas, baixo débito cardíaco e alta resistência arterial sistêmica. Em crianças, o choque séptico é um processo dinâmico com fases hemodinâmicas heterogêneas que mudam durante o choque. Os agentes terapêuticos utilizados e as suas doses devem, portanto, ser sempre ajustados para manter a perfusão vascular. Entre 2005 e 2011, mais da metade das mortes pediátricas por choque séptico ocorreram nas primeiras 24 horas. O tratamento imediato é um fator vital no prognóstico, com cada hora adicional passada em estado de choque duplicando o risco de morte. Ao contrário dos adultos, o baixo débito cardíaco, em vez do aumento da resistência vascular sistémica, está associado à mortalidade. Devido a uma frequência cardíaca basal mais elevada, o aumento da frequência cardíaca é mais limitado do que em adultos. Embora a fisiopatologia das crianças seja diferente (menor reserva cardíaca, menor pressão arterial basal), não há recomendações específicas para crianças; os dos adultos estão adaptados a esta população. Com base nestes dados alarmantes, existe um interesse socioeconómico significativo na identificação de novos tratamentos para o tratamento de pacientes jovens.

O metabolismo cardíaco é uma importante área de pesquisa porque desempenha um papel central na manutenção da função cardíaca sob estresse. Nos últimos anos, a O-N-acetil-glucosaminilação, mais simplesmente conhecida como O-GlcNAcilação, uma modificação pós-traducional de proteínas, tem atraído um interesse considerável porque desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo celular, mas também na capacidade de adaptação ao estresse e sobrevivência celular. Tem sido dada especial atenção a esta via metabólica em diversas patologias (doença de Alzheimer - patente US20200079766, diabetes, ataque cardíaco, etc.) mas sempre em adultos ou idosos. O trabalho que realizamos mostra que os níveis de O-GlcNAcilação de proteínas cardíacas variam durante as fases iniciais da vida em ratos. Esta observação é crucial porque poderia explicar algumas das peculiaridades metabólicas do coração jovem (uso de substratos principalmente glicolíticos durante os primeiros dias de vida, por exemplo) e a maior capacidade do coração de ratos recém-nascidos para suportar estresses como a isquemia- reperfusão. A O-GlcNAcilação é uma modificação pós-tradução onipresente, rápida e reversível que envolve a adição de um monossacarídeo: ß-DN-acetilglucosamina aos resíduos de serina e treonina das proteínas. Em condições fisiológicas, 2 a 3% da glicose que entra na célula é direcionada para a via de biossíntese de hexosamina (VBH), que leva à produção de UDP-GlcNAc utilizado pela O-GlcNAc transferase (OGT) em proteínas O-GlcNAcilato. A reação reversa é catalisada por O-GlcNAcase (OGA). O VBH está no cruzamento de várias vias metabólicas celulares (glicose, acetil-CoA, glutamina, uridina e ATP) e a O-GlcNAcilação é considerada um sensor metabólico. O número de alvos O-GlcNAcilados (+8000 proteínas) atesta o envolvimento desta modificação em várias funções celulares. Os níveis de O-GlcNAc são finamente modulados de acordo com o ambiente metabólico da célula, permitindo-lhe adaptar-se ao stress. Este último ponto é particularmente importante à medida que o metabolismo muda durante o desenvolvimento e pode ter um impacto na via de biossíntese da hexosamina e, portanto, na O-GlcNAcilação. A estimulação da O-GlcNAcilação demonstrou ser benéfica em diversas patologias agudas e em diferentes modelos animais. Poderia, portanto, ser interessante utilizar esta abordagem em crianças para limitar o impacto de várias patologias que induzem SIRS, tais como circulação extracorpórea para cirurgias de grande porte, choque séptico e traumas diversos.