Évaluation des niveaux de O-GlcNAcylation des protéines sanguines chez les enfants (CHANCE)

La septicémie est une cause majeure mais potentiellement évitable de décès chez les enfants dans le monde, avec un taux de mortalité de 29 %. Elle est également à l'origine de 28 % des handicaps légers et de 17 % des handicaps graves en Europe. Il est important de noter que la plupart des études ne portent que sur le choc septique chez l’adulte, mais les populations les plus touchées par le choc septique sont les jeunes enfants et les personnes âgées. Une difficulté évidente dans le diagnostic du choc septique en pédiatrie est liée à la variabilité des valeurs physiologiques selon l'âge et aux spécificités physiopathologiques de cette pathologie chez l'enfant. Un choc septique doit être suspecté lorsque l'enfant présente un changement d'état mental associé à une infection et des signes d'hypoperfusion tissulaire. Contrairement à l’adulte, où le choc septique est classiquement biphasique avec une phase précoce de vasoplégie suivie d’une phase de faible débit cardiaque, un profil hémodynamique spécifique est observé chez l’enfant. Elle se caractérise par une hypovolémie sévère nécessitant un remplissage vasculaire avec des réponses très hétérogènes, un faible débit cardiaque et une résistance artérielle systémique élevée. Chez l’enfant, le choc septique est un processus dynamique avec des phases hémodynamiques hétérogènes qui évoluent au cours du choc. Les agents thérapeutiques utilisés et leurs doses doivent donc être ajustés à tout moment pour maintenir la perfusion vasculaire. Entre 2005 et 2011, plus de la moitié des décès pédiatriques dus à un choc septique sont survenus dans les premières 24 heures. Un traitement rapide est un facteur vital pour le pronostic, chaque heure supplémentaire passée en état de choc doublant le risque de décès. Contrairement aux adultes, un faible débit cardiaque, plutôt qu’une augmentation de la résistance vasculaire systémique, est associé à la mortalité. En raison d’une fréquence cardiaque basale plus élevée, l’augmentation de la fréquence cardiaque est plus limitée que chez l’adulte. Bien que la physiopathologie des enfants soit différente (réserve cardiaque plus faible, pression artérielle basale plus faible), il n'existe pas de recommandations spécifiques pour les enfants ; ceux destinés aux adultes sont adaptés à cette population. Sur la base de ces données alarmantes, il existe un intérêt socio-économique important à identifier de nouveaux traitements pour la prise en charge des jeunes patients.

Le métabolisme cardiaque est un domaine de recherche important car il joue un rôle central dans le maintien de la fonction cardiaque en cas de stress. Ces dernières années, l'O-N-acétyl-glucosaminylation, plus simplement connue sous le nom de O-GlcNAcylation, une modification post-traductionnelle des protéines, suscite un intérêt considérable car elle joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme cellulaire, mais aussi dans la capacité d'adaptation au stress. et la survie cellulaire. Une attention particulière a été portée à cette voie métabolique dans diverses pathologies (maladie d'Alzheimer - brevet US20200079766, diabète, crise cardiaque, etc.) mais toujours chez l'adulte ou la personne âgée. Les travaux que nous avons menés montrent que les niveaux d'O-GlcNAcylation des protéines cardiaques varient au cours des premiers stades de la vie chez le rat. Cette observation est cruciale car elle pourrait expliquer certaines particularités métaboliques du cœur jeune (utilisation de substrats principalement glycolytiques pendant les premiers jours de la vie par exemple) et la plus grande capacité du cœur des rats nouveau-nés à résister à des stress tels que l'ischémie. reperfusion. L'O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle omniprésente, rapide et réversible impliquant l'ajout d'un monosaccharide : la ß-D-N-acétylglucosamine aux résidus sérine et thréonine des protéines. Dans des conditions physiologiques, 2 à 3 % du glucose entrant dans la cellule est dirigé vers la voie de biosynthèse des hexosamines (VBH), qui conduit à la production d'UDP-GlcNAc utilisé par la O-GlcNAc transférase (OGT) en protéines O-GlcNAcylate. La réaction inverse est catalysée par la O-GlcNAcase (OGA). La VBH est au carrefour de plusieurs voies métaboliques cellulaires (glucose, acétyl-CoA, glutamine, uridine et ATP) et la O-GlcNAcylation est considérée comme un capteur métabolique. Le nombre de cibles O-GlcNAcylées (+8000 protéines) témoigne de l'implication de cette modification dans diverses fonctions cellulaires. Les taux d'O-GlcNAc sont finement modulés en fonction de l'environnement métabolique de la cellule, lui permettant de s'adapter au stress. Ce dernier point est particulièrement important car le métabolisme évolue au cours du développement, et pourrait avoir un impact sur la voie de biosynthèse des hexosamines et donc sur la O-GlcNAcylation. La stimulation de l’O-GlcNAcylation s’est avérée bénéfique dans plusieurs pathologies aiguës et différents modèles animaux. Il pourrait donc être intéressant d’utiliser cette approche chez l’enfant pour limiter l’impact des différentes pathologies induisant le SIRS, comme la circulation extracorporelle en cas de chirurgie lourde, le choc septique et les traumatismes divers.