Evaluación de los niveles de O-GlcNAcilación de proteínas sanguíneas en niños (CHANCE)

La sepsis es una causa importante pero potencialmente prevenible de muerte en niños en todo el mundo, con una tasa de mortalidad del 29%. También causa el 28% de las discapacidades leves y el 17% de las discapacidades graves en Europa. Es importante señalar que la mayoría de los estudios sólo analizan el shock séptico en adultos, pero las poblaciones más afectadas por el shock séptico son los niños pequeños y los ancianos. Una dificultad evidente en el diagnóstico del shock séptico en pediatría está relacionada con la variabilidad de los valores fisiológicos según la edad y las características fisiopatológicas específicas de esta patología en los niños. Se debe sospechar shock séptico cuando el niño presenta un cambio en el estado mental asociado con infección y signos de hipoperfusión tisular. A diferencia de los adultos, donde el shock séptico es clásicamente bifásico con una fase temprana de vasoplejía seguida de una fase de bajo gasto cardíaco, en los niños se observa un perfil hemodinámico específico. Se caracteriza por hipovolemia severa que requiere llenado vascular con respuestas muy heterogéneas, bajo gasto cardíaco y alta resistencia arterial sistémica. En los niños, el shock séptico es un proceso dinámico con fases hemodinámicas heterogéneas que cambian durante el curso del shock. Por tanto, los agentes terapéuticos utilizados y sus dosis deben ajustarse en todo momento para mantener la perfusión vascular. Entre 2005 y 2011, más de la mitad de las muertes pediátricas por shock séptico ocurrieron dentro de las primeras 24 horas. El tratamiento oportuno es un factor vital en el pronóstico, ya que cada hora adicional que se pasa en estado de shock duplica el riesgo de muerte. A diferencia de los adultos, el bajo gasto cardíaco, más que el aumento de la resistencia vascular sistémica, se asocia con la mortalidad. Debido a una frecuencia cardíaca basal más alta, el aumento de la frecuencia cardíaca es más limitado que en los adultos. Aunque la fisiopatología de los niños es diferente (menor reserva cardíaca, menor presión arterial basal), no existen recomendaciones específicas para niños; los de adultos están adaptados a esta población. A partir de estos datos alarmantes, existe un importante interés socioeconómico en identificar nuevos tratamientos para el tratamiento de pacientes jóvenes.

El metabolismo cardíaco es un área importante de investigación porque desempeña un papel central en el mantenimiento de la función cardíaca bajo estrés. En los últimos años, la O-N-acetil-glucosaminilación, más simplemente conocida como O-GlcNAcilación, una modificación postraduccional de las proteínas, ha despertado un interés considerable porque desempeña un papel clave en la regulación del metabolismo celular, pero también en la capacidad de adaptación al estrés. y supervivencia celular. Se ha prestado especial atención a esta vía metabólica en diversas patologías (enfermedad de Alzheimer - patente US20200079766, diabetes, infarto, etc.) pero siempre en adultos o personas mayores. El trabajo que hemos realizado muestra que los niveles de O-GlcNAcilación de proteínas cardíacas varían durante las primeras etapas de vida en ratas. Esta observación es crucial porque podría explicar algunas de las peculiaridades metabólicas del corazón joven (uso de sustratos principalmente glicolíticos durante los primeros días de vida, por ejemplo) y la mayor capacidad del corazón de las ratas recién nacidas para soportar estrés como la isquemia. reperfusión. La O-GlcNAcilación es una modificación postraduccional ubicua, rápida y reversible que implica la adición de un monosacárido: ß-D-N-acetilglucosamina a los residuos de serina y treonina de las proteínas. En condiciones fisiológicas, del 2 al 3% de la glucosa que ingresa a la célula se dirige hacia la vía de biosíntesis de hexosamina (VBH), que conduce a la producción de UDP-GlcNAc utilizada por la O-GlcNAc transferasa (OGT) para formar proteínas O-GlcNAcilato. La reacción inversa está catalizada por O-GlcNAcasa (OGA). VBH se encuentra en el cruce de varias vías metabólicas celulares (glucosa, acetil-CoA, glutamina, uridina y ATP) y la O-GlcNAcilación se considera un sensor metabólico. El número de dianas O-GlcNAciladas (+8000 proteínas) atestigua la implicación de esta modificación en diversas funciones celulares. Los niveles de O-GlcNAc están finamente modulados según el entorno metabólico de la célula, lo que le permite adaptarse al estrés. Este último punto es particularmente importante ya que el metabolismo cambia durante el desarrollo y podría tener un impacto en la vía de biosíntesis de hexosamina y, por lo tanto, en la O-GlcNAcilación. Se ha demostrado que la estimulación de la O-GlcNAcilación es beneficiosa en varias patologías agudas y diferentes modelos animales. Por tanto, podría ser interesante utilizar este abordaje en niños para limitar el impacto de diversas patologías que inducen SRIS, como la circulación extracorpórea en cirugía mayor, el shock séptico y traumatismos diversos.