Evaluatie van O-GlcNAcyleringsniveaus in het bloed bij kinderen (CHANCE)

Sepsis is wereldwijd een belangrijke maar potentieel vermijdbare doodsoorzaak bij kinderen, met een sterftecijfer van 29%. Het veroorzaakt ook 28% van de lichte invaliditeit en 17% van de ernstige invaliditeit in Europa. Het is belangrijk op te merken dat de meeste onderzoeken alleen naar septische shock bij volwassenen kijken, maar dat de populaties die het meest door septische shock worden getroffen jonge kinderen en ouderen zijn. Een voor de hand liggend probleem bij de diagnose van septische shock in de kindergeneeskunde houdt verband met de variabiliteit van fysiologische waarden afhankelijk van de leeftijd en de specifieke pathofysiologische kenmerken van deze pathologie bij kinderen. Er moet vermoed worden dat er sprake is van een septische shock als het kind een verandering in de mentale toestand vertoont die gepaard gaat met infectie en tekenen van weefselhypoperfusie. Anders dan bij volwassenen, waar septische shock klassiek bifasisch is met een vroege fase van vasoplegie gevolgd door een fase van laag hartminuutvolume, wordt bij kinderen een specifiek hemodynamisch profiel waargenomen. Het wordt gekenmerkt door ernstige hypovolemie die vasculaire vulling vereist met zeer heterogene reacties, een laag hartminuutvolume en hoge systemische arteriële weerstand. Bij kinderen is septische shock een dynamisch proces met heterogene hemodynamische fasen die veranderen tijdens het verloop van de shock. De gebruikte therapeutische middelen en hun doseringen moeten daarom te allen tijde worden aangepast om de vasculaire perfusie in stand te houden. Tussen 2005 en 2011 vond meer dan de helft van de sterfgevallen onder kinderen als gevolg van septische shock binnen de eerste 24 uur plaats. Een snelle behandeling is een cruciale factor in de prognose, waarbij elk extra uur dat in shock wordt doorgebracht het risico op overlijden verdubbelt. Anders dan bij volwassenen wordt een laag hartminuutvolume, in plaats van een verhoogde systemische vasculaire weerstand, geassocieerd met sterfte. Door een hogere basale hartslag is de stijging van de hartslag beperkter dan bij volwassenen. Hoewel de fysiopathologie van kinderen anders is (lagere hartreserve, lagere basale arteriële druk), zijn er geen specifieke aanbevelingen voor kinderen; die voor volwassenen zijn aangepast aan deze populatie. Op basis van deze alarmerende gegevens bestaat er een aanzienlijk sociaal-economisch belang bij het identificeren van nieuwe behandelingen voor de behandeling van jonge patiënten.

Het hartmetabolisme is een belangrijk onderzoeksgebied omdat het een centrale rol speelt bij het in stand houden van de hartfunctie onder stress. De afgelopen jaren heeft O-N-acetylglucosaminylering, eenvoudiger bekend als O-GlcNAcylering, een post-translationele modificatie van eiwitten, aanzienlijke belangstelling gewekt omdat het een sleutelrol speelt bij het reguleren van het cellulaire metabolisme, maar ook in het vermogen om zich aan te passen aan stress. en celoverleving. Er is bijzondere aandacht besteed aan deze metabolische route bij verschillende pathologieën (de ziekte van Alzheimer - patent US20200079766, diabetes, hartaanval, enz.), maar altijd bij volwassenen of ouderen. Uit het door ons uitgevoerde werk blijkt dat de niveaus van O-GlcNAcylering van cardiale eiwitten variëren tijdens de vroege levensfasen van ratten. Deze observatie is cruciaal omdat het enkele van de metabolische eigenaardigheden van het jonge hart zou kunnen verklaren (bijvoorbeeld het gebruik van voornamelijk glycolytische substraten tijdens de eerste levensdagen) en het grotere vermogen van de harten van pasgeboren ratten om stress zoals ischemie te weerstaan. reperfusie. O-GlcNAcylering is een alomtegenwoordige, snelle en omkeerbare post-translationele modificatie waarbij een monosacharide wordt toegevoegd: ß-D-N-acetylglucosamine aan de serine- en threonineresiduen van eiwitten. Onder fysiologische omstandigheden wordt 2 tot 3% van de glucose die de cel binnenkomt, gericht op de hexosamine-biosyntheseroute (VBH), die leidt tot de productie van UDP-GlcNAc dat door O-GlcNAc-transferase (OGT) wordt gebruikt voor O-GlcNAcylaat-eiwitten. De omgekeerde reactie wordt gekatalyseerd door O-GlcNAcase (OGA). VBH bevindt zich op het kruispunt van verschillende cellulaire metabolische routes (glucose, acetyl-CoA, glutamine, uridine en ATP) en O-GlcNAcylering wordt beschouwd als een metabolische sensor. Het aantal O-GlcNAcylateerde doelwitten (+8000 eiwitten) getuigt van de betrokkenheid van deze modificatie bij verschillende cellulaire functies. De O-GlcNAc-niveaus worden nauwkeurig gemoduleerd afhankelijk van de metabolische omgeving van de cel, waardoor deze zich aan stress kan aanpassen. Dit laatste punt is vooral belangrijk omdat het metabolisme tijdens de ontwikkeling verandert, en een impact zou kunnen hebben op de biosyntheseroute van hexosamine en dus op de O-GlcNAcylering. Er is aangetoond dat stimulatie van O-GlcNAcylering gunstig is bij verschillende acute pathologieën en verschillende diermodellen. Het zou daarom interessant kunnen zijn om deze aanpak bij kinderen te gebruiken om de impact van verschillende pathologieën die SIRS veroorzaken te beperken, zoals extracorporale circulatie voor grote operaties, septische shock en verschillende trauma's.