Valutazione dei livelli di O-GlcNAcilazione delle proteine ​​del sangue nei bambini (CHANCE)

La sepsi è una causa di morte importante ma potenzialmente prevenibile nei bambini di tutto il mondo, con un tasso di mortalità del 29%. Causa inoltre il 28% di disabilità lieve e il 17% di disabilità grave in Europa. È importante notare che la maggior parte degli studi esamina solo lo shock settico negli adulti, ma le popolazioni più colpite dallo shock settico sono i bambini piccoli e gli anziani. Una evidente difficoltà nella diagnosi di shock settico in pediatria è legata alla variabilità dei valori fisiologici in base all'età e alle caratteristiche fisiopatologiche specifiche di questa patologia nei bambini. Lo shock settico deve essere sospettato quando il bambino presenta un cambiamento dello stato mentale associato a infezione e segni di ipoperfusione tissutale. A differenza degli adulti, dove lo shock settico è classicamente bifasico con una fase iniziale di vasoplegia seguita da una fase di bassa gittata cardiaca, nei bambini si osserva un profilo emodinamico specifico. È caratterizzata da grave ipovolemia che richiede riempimento vascolare con risposte molto eterogenee, bassa gittata cardiaca ed elevata resistenza arteriosa sistemica. Nei bambini lo shock settico è un processo dinamico con fasi emodinamiche eterogenee che cambiano nel corso dello shock. Gli agenti terapeutici utilizzati e le loro dosi devono pertanto essere adattati in ogni momento per mantenere la perfusione vascolare. Tra il 2005 e il 2011, più della metà dei decessi pediatrici dovuti a shock settico si sono verificati entro le prime 24 ore. Un trattamento tempestivo è un fattore vitale per la prognosi, poiché ogni ora aggiuntiva trascorsa in stato di shock raddoppia il rischio di morte. A differenza degli adulti, la bassa gittata cardiaca, piuttosto che l’aumento delle resistenze vascolari sistemiche, è associata alla mortalità. A causa di una frequenza cardiaca basale più elevata, l’aumento della frequenza cardiaca è più limitato che negli adulti. Sebbene la fisiopatologia dei bambini sia diversa (riserva cardiaca inferiore, pressione arteriosa basale inferiore), non esistono raccomandazioni specifiche per i bambini; quelli per adulti sono adattati a questa popolazione. Sulla base di questi dati allarmanti emerge un notevole interesse socio-economico nell’individuazione di nuove cure per la gestione dei pazienti giovani.

Il metabolismo cardiaco è un’importante area di ricerca perché svolge un ruolo centrale nel mantenimento della funzione cardiaca sotto stress. Negli ultimi anni la O-N-acetil-glucosaminilazione, più semplicemente conosciuta come O-GlcNAcilazione, una modificazione post-traduzionale delle proteine, ha suscitato notevole interesse perché svolge un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo cellulare, ma anche nella capacità di adattamento allo stress e sopravvivenza cellulare. Particolare attenzione è stata posta a questa via metabolica in diverse patologie (morbo di Alzheimer - brevetto US20200079766, diabete, infarto, ecc.) ma sempre nell'adulto o nell'anziano. Il lavoro da noi svolto mostra che i livelli di O-GlcNAcilazione delle proteine ​​cardiache variano durante le prime fasi della vita nei ratti. Questa osservazione è cruciale perché potrebbe spiegare alcune peculiarità metaboliche del cuore giovane (uso di substrati prevalentemente glicolitici durante i primi giorni di vita, per esempio) e la maggiore capacità del cuore dei ratti neonati di sopportare stress come l’ischemia- riperfusione. La O-GlcNAcilazione è una modificazione post-traduzionale onnipresente, rapida e reversibile che comporta l'aggiunta di un monosaccaride: la ß-DN-acetilglucosamina ai residui di serina e treonina delle proteine. In condizioni fisiologiche, dal 2 al 3% del glucosio che entra nella cellula è diretto verso la via di biosintesi dell'esosamina (VBH), che porta alla produzione di UDP-GlcNAc utilizzato dalla O-GlcNAc transferasi (OGT) nelle proteine ​​O-GlcNAcilato. La reazione inversa è catalizzata dalla O-GlcNAcase (OGA). VBH è al crocevia di diverse vie metaboliche cellulari (glucosio, acetil-CoA, glutammina, uridina e ATP) e l'O-GlcNAcilazione è considerata un sensore metabolico. Il numero di bersagli O-GlcNAcilati (+8000 proteine) testimonia il coinvolgimento di questa modifica in varie funzioni cellulari. I livelli di O-GlcNAc sono finemente modulati in base all'ambiente metabolico della cellula, consentendole di adattarsi allo stress. Quest'ultimo punto è particolarmente importante poiché il metabolismo cambia durante lo sviluppo e potrebbe avere un impatto sulla via della biosintesi dell'esosamina e quindi sulla O-GlcNAcilazione. La stimolazione della O-GlcNAcilazione ha dimostrato di essere benefica in diverse patologie acute e diversi modelli animali. Potrebbe quindi essere interessante utilizzare questo approccio nei bambini per limitare l’impatto di diverse patologie che inducono la SIRS, come la circolazione extracorporea per interventi di chirurgia maggiore, lo shock settico e traumi vari.