Utvärdering av blodprotein O-GlcNAcyleringsnivåer hos barn (CHANCE)

Sepsis är en viktig men potentiellt förebyggbar dödsorsak hos barn över hela världen, med en dödlighet på 29 %. Det orsakar också 28 % av lindriga funktionshinder och 17 % av allvarliga funktionshinder i Europa. Det är viktigt att notera att de flesta studier endast tittar på septisk chock hos vuxna, men de populationer som drabbas mest av septisk chock är små barn och äldre. En uppenbar svårighet vid diagnos av septisk chock inom pediatrik är relaterad till variationen av fysiologiska värden beroende på ålder och de specifika patofysiologiska egenskaperna hos denna patologi hos barn. Septisk chock bör misstänkas när barnet uppvisar en förändring i mental status i samband med infektion och tecken på vävnadshyperfusion. Till skillnad från hos vuxna, där septisk chock är klassiskt bifasisk med en tidig fas av vasoplegi följt av en fas med lågt hjärtminutvolym, observeras en specifik hemodynamisk profil hos barn. Den kännetecknas av svår hypovolemi som kräver vaskulär fyllning med mycket heterogena svar, lågt hjärtminutvolym och hög systemisk arteriell resistens. Hos barn är septisk chock en dynamisk process med heterogena hemodynamiska faser som förändras under chockens gång. De terapeutiska medlen som används och deras doser måste därför justeras hela tiden för att upprätthålla vaskulär perfusion. Mellan 2005 och 2011 inträffade mer än hälften av pediatriska dödsfall till följd av septisk chock inom de första 24 timmarna. Snabb behandling är en avgörande faktor för prognosen, där varje ytterligare timme som spenderas i chock fördubblar risken för dödsfall. Till skillnad från hos vuxna är låg hjärtminutvolym snarare än ökat systemiskt vaskulärt motstånd associerat med dödlighet. På grund av en högre basal puls är ökningen av hjärtfrekvensen mer begränsad än hos vuxna. Även om barns fysiopatologi är annorlunda (lägre hjärtreserv, lägre basalt artärtryck), finns det inga specifika rekommendationer för barn; de för vuxna är anpassade till denna befolkning. På basis av dessa alarmerande data finns det ett betydande socioekonomiskt intresse av att identifiera nya behandlingar för handläggning av unga patienter.

Hjärtmetabolism är ett viktigt forskningsområde eftersom det spelar en central roll för att upprätthålla hjärtfunktionen under stress. Under de senaste åren har O-N-acetyl-glukosaminylering, enklare känd som O-GlcNAcylation, en post-translationell modifiering av proteiner, väckt stort intresse eftersom det spelar en nyckelroll för att reglera cellulär metabolism, men också i förmågan att anpassa sig till stress och cellöverlevnad. Särskild uppmärksamhet har ägnats åt denna metabola väg i olika patologier (Alzheimers sjukdom - patent US20200079766, diabetes, hjärtinfarkt, etc.) men alltid hos vuxna eller äldre. Det arbete vi har utfört visar att nivåerna av O-GlcNAcylering av hjärtproteiner varierar under de tidiga livsstadierna hos råttor. Denna observation är avgörande eftersom den kan förklara några av det unga hjärtats metaboliska särdrag (till exempel användning av främst glykolytiska substrat under de första dagarna av livet) och den större förmågan hos nyfödda råttors hjärtan att motstå stress som ischemi- reperfusion. O-GlcNAcylering är en allestädes närvarande, snabb och reversibel posttranslationell modifiering som involverar tillägg av en monosackarid: ß-D-N-acetylglukosamin till serin- och treoninrester i proteiner. Under fysiologiska förhållanden riktas 2 till 3 % av glukosen som kommer in i cellen mot hexosaminbiosyntesvägen (VBH), vilket leder till produktion av UDP-GlcNAc som används av O-GlcNAc-transferas (OGT) till O-GlcNAcylatproteiner. Den omvända reaktionen katalyseras av O-GlcNAcase (OGA). VBH är vid korsningen av flera cellulära metaboliska vägar (glukos, acetyl-CoA, glutamin, uridin och ATP) och O-GlcNAcylering anses vara en metabolisk sensor. Antalet O-GlcNAcylerade mål (+8000 proteiner) vittnar om involveringen av denna modifiering i olika cellulära funktioner. O-GlcNAc-nivåer är finmodulerade enligt cellens metaboliska miljö, vilket gör det möjligt för den att anpassa sig till stress. Denna sista punkt är särskilt viktig eftersom metabolismen förändras under utvecklingen och kan ha en inverkan på hexosaminbiosyntesvägen och därför på O-GlcNAcylering. Stimulering av O-GlcNAcylering har visat sig vara fördelaktigt i flera akuta patologier och olika djurmodeller. Det kan därför vara intressant att använda detta tillvägagångssätt hos barn för att begränsa påverkan av olika patologier som inducerar SIRS, såsom extrakorporeal cirkulation för större operationer, septisk chock och olika trauman.