Ocena poziomu O-GlcNAcylacji białek krwi u dzieci (CHANCE)

Sepsa jest główną przyczyną zgonów dzieci na całym świecie, której można jednak potencjalnie zapobiec, a śmiertelność wynosi 29%. Jest także przyczyną 28% lekkiej i 17% ciężkiej niepełnosprawności w Europie. Należy zauważyć, że większość badań dotyczy wyłącznie wstrząsu septycznego u dorosłych, ale populacjami najbardziej dotkniętymi wstrząsem septycznym są małe dzieci i osoby starsze. Oczywistą trudnością w diagnostyce wstrząsu septycznego w pediatrii jest zmienność parametrów fizjologicznych w zależności od wieku oraz specyfiki patofizjologicznej tej patologii u dzieci. Wstrząs septyczny należy podejrzewać, gdy u dziecka wystąpią zmiany stanu psychicznego związane z infekcją i objawami hipoperfuzji tkanek. W przeciwieństwie do dorosłych, gdzie wstrząs septyczny ma klasyczny przebieg dwufazowy, z wczesną fazą porażenia naczyń, po której następuje faza niskiego rzutu serca, u dzieci obserwuje się specyficzny profil hemodynamiczny. Charakteryzuje się ciężką hipowolemią wymagającą wypełnienia naczyń z bardzo niejednorodną reakcją, niskim rzutem serca i wysokim ogólnoustrojowym oporem tętniczym. U dzieci wstrząs septyczny jest procesem dynamicznym z heterogenicznymi fazami hemodynamicznymi, które zmieniają się w trakcie wstrząsu. Dlatego też stosowane środki lecznicze i ich dawki muszą być stale dostosowywane, aby utrzymać perfuzję naczyń. W latach 2005–2011 ponad połowa zgonów dzieci z powodu wstrząsu septycznego miała miejsce w ciągu pierwszych 24 godzin. Szybkie leczenie ma istotne znaczenie dla rokowania, a każda dodatkowa godzina spędzona we wstrząsie podwaja ryzyko śmierci. W przeciwieństwie do dorosłych, raczej niski rzut serca niż zwiększony ogólnoustrojowy opór naczyniowy wiąże się ze śmiertelnością. Ze względu na wyższą podstawową częstość akcji serca, zwiększenie częstości akcji serca jest bardziej ograniczone niż u dorosłych. Chociaż fizjopatologia dzieci jest inna (niższa rezerwa serca, niższe podstawowe ciśnienie tętnicze), nie ma konkretnych zaleceń dla dzieci; te dla dorosłych są dostosowane do tej populacji. Na podstawie tych alarmujących danych istnieje duże zainteresowanie społeczno-ekonomiczne opracowaniem nowych metod leczenia młodych pacjentów.

Metabolizm serca jest ważnym obszarem badań, ponieważ odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu funkcji serca w warunkach stresu. W ostatnich latach duże zainteresowanie budzi O-N-acetylo-glukozaminylacja, znana prościej jako O-GlcNAcylacja, czyli potranslacyjna modyfikacja białek, ponieważ odgrywa ona kluczową rolę w regulacji metabolizmu komórkowego, ale także zdolności adaptacji do stresu. i przeżycie komórek. Szczególną uwagę zwrócono na ten szlak metaboliczny w różnych patologiach (choroba Alzheimera - patent US20200079766, cukrzyca, zawał serca itp.), ale zawsze u dorosłych lub osób starszych. Przeprowadzone przez nas prace pokazują, że poziomy O-GlcNAcylacji białek serca różnią się we wczesnych stadiach życia szczurów. Ta obserwacja jest kluczowa, ponieważ może wyjaśnić niektóre osobliwości metaboliczne młodego serca (na przykład stosowanie głównie substratów glikolitycznych w pierwszych dniach życia) i większą zdolność serc nowonarodzonych szczurów do wytrzymywania stresu, takiego jak niedokrwienie- reperfuzja. O-GlcNAcylacja jest wszechobecną, szybką i odwracalną modyfikacją potranslacyjną polegającą na dodaniu monosacharydu: ß-D-N-acetyloglukozaminy do reszt seryny i treoniny białek. W warunkach fizjologicznych 2–3% glukozy docierającej do komórki kierowane jest na szlak biosyntezy heksozaminy (VBH), co prowadzi do produkcji UDP-GlcNAc wykorzystywanego przez transferazę O-GlcNAc (OGT) do białek O-GlcNAcylanu. Odwrotna reakcja jest katalizowana przez O-GlcNAkazę (OGA). VBH znajduje się na skrzyżowaniu kilku komórkowych szlaków metabolicznych (glukozy, acetylo-CoA, glutaminy, urydyny i ATP), a O-GlcNAcylacja jest uważana za czujnik metaboliczny. Liczba celów O-GlcNAcylowanych (+8000 białek) świadczy o zaangażowaniu tej modyfikacji w różne funkcje komórkowe. Poziomy O-GlcNAc są precyzyjnie modulowane w zależności od środowiska metabolicznego komórki, umożliwiając jej przystosowanie się do stresu. Ten ostatni punkt jest szczególnie ważny, ponieważ metabolizm zmienia się podczas rozwoju i może mieć wpływ na szlak biosyntezy heksozaminy, a tym samym na O-GlcNAcylację. Wykazano, że stymulacja O-GlcNAcylacji jest korzystna w kilku ostrych patologiach i różnych modelach zwierzęcych. Dlatego interesujące mogłoby być zastosowanie tego podejścia u dzieci w celu ograniczenia wpływu różnych patologii wywołujących SIRS, takich jak krążenie pozaustrojowe podczas poważnych operacji, wstrząs septyczny i różne urazy.