Оценка уровня O-GlcNAcylation белков крови у детей (CHANCE)

Сепсис является основной, но потенциально предотвратимой причиной смерти детей во всем мире, уровень смертности которого составляет 29%. Он также является причиной 28% случаев легкой инвалидности и 17% случаев тяжелой инвалидности в Европе. Важно отметить, что в большинстве исследований септический шок рассматривается только у взрослых, однако наиболее подверженными септическому шоку группами населения являются маленькие дети и пожилые люди. Очевидная трудность диагностики септического шока в педиатрии связана с вариабельностью физиологических показателей в зависимости от возраста и особенностями патофизиологических особенностей этой патологии у детей. Септический шок следует заподозрить, если у ребенка наблюдаются изменения психического статуса, связанные с инфекцией, и признаки тканевой гипоперфузии. В отличие от взрослых, у которых септический шок обычно носит двухфазный характер с ранней фазой вазоплегии, за которой следует фаза низкого сердечного выброса, у детей наблюдается специфический гемодинамический профиль. Он характеризуется тяжелой гиповолемией, требующей наполнения сосудов, с очень гетерогенной реакцией, низким сердечным выбросом и высоким системным артериальным сопротивлением. У детей септический шок представляет собой динамический процесс с гетерогенными гемодинамическими фазами, которые меняются в течение шока. Поэтому используемые терапевтические агенты и их дозы должны постоянно корректироваться для поддержания сосудистой перфузии. В период с 2005 по 2011 год более половины случаев смерти детей от септического шока произошли в течение первых 24 часов. Своевременное лечение является жизненно важным фактором прогноза: каждый дополнительный час, проведенный в состоянии шока, удваивает риск смерти. В отличие от взрослых, низкий сердечный выброс, а не повышенное системное сосудистое сопротивление, связан со смертностью. Из-за более высокой базальной частоты сердечных сокращений увеличение частоты сердечных сокращений более ограничено, чем у взрослых. Хотя физиопатология у детей различна (меньший сердечный резерв, более низкое базальное артериальное давление), конкретных рекомендаций для детей нет; те, что для взрослых, адаптированы к этой группе населения. На основании этих тревожных данных существует значительный социально-экономический интерес к поиску новых методов лечения молодых пациентов.

Сердечный метаболизм является важной областью исследований, поскольку он играет центральную роль в поддержании сердечной функции в условиях стресса. В последние годы O-N-ацетил-глюкозаминилирование, более известное как O-GlcNAcylation, посттрансляционная модификация белков, привлекло значительный интерес, поскольку оно играет ключевую роль в регуляции клеточного метаболизма, а также в способности адаптироваться к стрессу. и выживаемость клеток. Особое внимание этому метаболическому пути уделялось при различных патологиях (болезнь Альцгеймера - патент US20200079766, диабет, инфаркт и др.), но всегда у взрослых или пожилых людей. Проведенная нами работа показывает, что уровни O-GlcNAcylation сердечных белков варьируют на ранних этапах жизни крыс. Это наблюдение имеет решающее значение, поскольку оно может объяснить некоторые метаболические особенности молодого сердца (например, использование преимущественно гликолитических субстратов в первые дни жизни) и большую способность сердца новорожденных крыс противостоять стрессу, такому как ишемия. реперфузия. O-GlcNAcylation представляет собой повсеместную, быструю и обратимую посттрансляционную модификацию, включающую добавление моносахарида: β-DN-ацетилглюкозамина к остаткам серина и треонина белков. В физиологических условиях от 2 до 3% поступающей в клетку глюкозы направляется на путь биосинтеза гексозамина (VBH), который приводит к выработке UDP-GlcNAc, используемого трансферазой O-GlcNAc (OGT) для преобразования белков O-GlcNAcylate. Обратная реакция катализируется O-GlcNAcase (OGA). VBH находится на пересечении нескольких клеточных метаболических путей (глюкозы, ацетил-КоА, глутамина, уридина и АТФ), а O-GlcNAcylation считается метаболическим сенсором. Число O-GlcNAцилированных мишеней (более 8000 белков) свидетельствует об участии этой модификации в различных клеточных функциях. Уровни O-GlcNAc тонко модулируются в зависимости от метаболической среды клетки, что позволяет ей адаптироваться к стрессу. Этот последний момент особенно важен, поскольку метаболизм изменяется во время развития и может оказывать влияние на путь биосинтеза гексозамина и, следовательно, на O-GlcNAcylation. Было показано, что стимуляция O-GlcNAcylation полезна при нескольких острых патологиях и на различных моделях животных. Поэтому может быть интересно использовать этот подход у детей, чтобы ограничить влияние различных патологий, вызывающих ССВО, таких как экстракорпоральное кровообращение при обширных операциях, септический шок и различные травмы.