Evaluering af blodprotein O-GlcNAcyleringsniveauer hos børn (CHANCE)

Sepsis er en vigtig, men potentielt forebyggelig dødsårsag hos børn på verdensplan, med en dødelighed på 29 %. Det forårsager også 28 % af milde handicap og 17 % af alvorlige handicap i Europa. Det er vigtigt at bemærke, at de fleste undersøgelser kun ser på septisk shock hos voksne, men de befolkninger, der er mest berørt af septisk shock, er små børn og ældre. En åbenlys vanskelighed ved diagnosticering af septisk shock i pædiatri er relateret til variationen af ​​fysiologiske værdier i henhold til alder og de specifikke patofysiologiske træk ved denne patologi hos børn. Septisk shock bør mistænkes, når barnet viser sig med en ændring i mental status forbundet med infektion og tegn på vævshyperfusion. I modsætning til hos voksne, hvor septisk shock er klassisk bifasisk med en tidlig fase af vasoplegi efterfulgt af en fase med lavt hjertevolumen, observeres en specifik hæmodynamisk profil hos børn. Det er karakteriseret ved alvorlig hypovolæmi, der kræver vaskulær fyldning med meget heterogene responser, lavt hjertevolumen og høj systemisk arteriel modstand. Hos børn er septisk shock en dynamisk proces med heterogene hæmodynamiske faser, der ændres i løbet af chokket. De anvendte terapeutiske midler og deres doser skal derfor til enhver tid justeres for at opretholde vaskulær perfusion. Mellem 2005 og 2011 forekom mere end halvdelen af ​​pædiatriske dødsfald som følge af septisk shock inden for de første 24 timer. Hurtig behandling er en afgørende faktor i prognosen, hvor hver ekstra time brugt i chok fordobler risikoen for død. I modsætning til hos voksne er lavt hjertevolumen snarere end øget systemisk vaskulær modstand forbundet med dødelighed. På grund af en højere basal puls er stigningen i puls mere begrænset end hos voksne. Selvom børns fysiopatologi er anderledes (lavere hjertereserve, lavere basalt arterielt tryk), er der ingen specifikke anbefalinger til børn; dem til voksne er tilpasset denne befolkning. På baggrund af disse alarmerende data er der en betydelig samfundsøkonomisk interesse i at identificere nye behandlinger til behandling af unge patienter.

Hjertemetabolisme er et vigtigt forskningsområde, fordi det spiller en central rolle i at opretholde hjertefunktionen under stress. I de senere år har O-N-acetyl-glucosaminylering, mere simpelt kendt som O-GlcNAcylation, en post-translationel modifikation af proteiner, tiltrukket sig betydelig interesse, fordi den spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​cellulær metabolisme, men også i evnen til at tilpasse sig stress og celleoverlevelse. Der har været særlig opmærksomhed på denne metaboliske vej i forskellige patologier (Alzheimers sygdom - patent US20200079766, diabetes, hjerteanfald osv.), men altid hos voksne eller ældre. Det arbejde, vi har udført, viser, at niveauerne af O-GlcNAcylering af hjerteproteiner varierer i de tidlige stadier af livet hos rotter. Denne observation er afgørende, fordi den kunne forklare nogle af de metaboliske særegenheder ved det unge hjerte (brug af hovedsageligt glykolytiske substrater i løbet af de første dage af livet, f.eks.) og den større kapacitet i hjerterne hos nyfødte rotter til at modstå stress såsom iskæmi- reperfusion. O-GlcNAcylering er en allestedsnærværende, hurtig og reversibel post-translationel modifikation, der involverer tilføjelse af et monosaccharid: ß-D-N-acetylglucosamin til serin- og threonin-rester af proteiner. Under fysiologiske forhold er 2 til 3 % af glukosen, der kommer ind i cellen, rettet mod hexosaminbiosyntesevejen (VBH), som fører til produktionen af ​​UDP-GlcNAc, der anvendes af O-GlcNAc-transferase (OGT) til O-GlcNAcylat-proteiner. Den omvendte reaktion katalyseres af O-GlcNAcase (OGA). VBH er ved krydsfeltet mellem flere cellulære metaboliske veje (glukose, acetyl-CoA, glutamin, uridin og ATP), og O-GlcNAcylering anses for at være en metabolisk sensor. Antallet af O-GlcNAcylerede mål (+8000 proteiner) vidner om involveringen af ​​denne modifikation i forskellige cellulære funktioner. O-GlcNAc-niveauer er fint moduleret i overensstemmelse med cellens metaboliske miljø, hvilket gør den i stand til at tilpasse sig stress. Dette sidste punkt er særligt vigtigt, da metabolismen ændrer sig under udviklingen og kan have en indvirkning på hexosaminbiosyntesevejen og derfor på O-GlcNAcylering. Stimulering af O-GlcNAcylering har vist sig at være gavnlig i flere akutte patologier og forskellige dyremodeller. Det kunne derfor være interessant at bruge denne tilgang hos børn til at begrænse virkningen af ​​forskellige patologier, der inducerer SIRS, såsom ekstrakorporal cirkulation til større operationer, septisk shock og forskellige traumer.