Evaluering av blodprotein O-GlcNAcyleringsnivåer hos barn (CHANCE)

Sepsis er en viktig, men potensielt forebyggbar dødsårsak hos barn over hele verden, med en dødelighet på 29 %. Det forårsaker også 28 % av mild funksjonshemming og 17 % av alvorlig funksjonshemming i Europa. Det er viktig å merke seg at de fleste studier kun ser på septisk sjokk hos voksne, men populasjonene som er mest berørt av septisk sjokk er små barn og eldre. En åpenbar vanskelighet ved diagnostisering av septisk sjokk i pediatri er relatert til variasjonen av fysiologiske verdier i henhold til alder og de spesifikke patofysiologiske egenskapene til denne patologien hos barn. Septisk sjokk bør mistenkes når barnet viser en endring i mental status assosiert med infeksjon og tegn på vevshyperfusjon. I motsetning til hos voksne, hvor septisk sjokk er klassisk bifasisk med en tidlig fase av vasoplegi etterfulgt av en fase med lavt hjertevolum, observeres en spesifikk hemodynamisk profil hos barn. Det er preget av alvorlig hypovolemi som krever vaskulær fylling med svært heterogene responser, lavt hjertevolum og høy systemisk arteriell motstand. Hos barn er septisk sjokk en dynamisk prosess med heterogene hemodynamiske faser som endres i løpet av sjokket. De terapeutiske midlene som brukes og deres doser må derfor justeres til enhver tid for å opprettholde vaskulær perfusjon. Mellom 2005 og 2011 skjedde mer enn halvparten av pediatriske dødsfall fra septisk sjokk innen de første 24 timene. Rask behandling er en viktig faktor i prognosen, med hver ekstra time brukt i sjokk dobler risikoen for død. I motsetning til hos voksne er lavt hjertevolum, snarere enn økt systemisk vaskulær motstand, assosiert med dødelighet. På grunn av høyere basal hjertefrekvens er økningen i hjertefrekvens mer begrenset enn hos voksne. Selv om fysiopatologien til barn er forskjellig (lavere hjertereserve, lavere basalt arterielt trykk), er det ingen spesifikke anbefalinger for barn; de for voksne er tilpasset denne befolkningen. På grunnlag av disse alarmerende dataene er det en betydelig samfunnsøkonomisk interesse for å identifisere nye behandlinger for behandling av unge pasienter.

Hjertemetabolisme er et viktig forskningsområde fordi det spiller en sentral rolle i å opprettholde hjertefunksjonen under stress. De siste årene har O-N-acetyl-glukosaminylering, mer enkelt kjent som O-GlcNAcylation, en post-translasjonell modifikasjon av proteiner, tiltrukket seg betydelig interesse fordi den spiller en nøkkelrolle i å regulere cellulær metabolisme, men også i evnen til å tilpasse seg stress og celleoverlevelse. Spesiell oppmerksomhet har blitt gitt til denne metabolske veien i forskjellige patologier (Alzheimers sykdom - patent US20200079766, diabetes, hjerteinfarkt, etc.), men alltid hos voksne eller eldre. Arbeidet vi har utført viser at nivåene av O-GlcNAcylering av hjerteproteiner varierer i de tidlige livsstadiene hos rotter. Denne observasjonen er avgjørende fordi den kan forklare noen av de metabolske særegenhetene til det unge hjertet (bruk av hovedsakelig glykolytiske substrater i løpet av de første dagene av livet, for eksempel) og den større kapasiteten til hjertene til nyfødte rotter til å motstå stress som iskemi- reperfusjon. O-GlcNAcylering er en allestedsnærværende, rask og reversibel post-translasjonell modifikasjon som involverer tilsetning av et monosakkarid: ß-D-N-acetylglukosamin til serin- og treoninrestene i proteiner. Under fysiologiske forhold blir 2 til 3 % av glukosen som kommer inn i cellen rettet mot heksosaminbiosynteseveien (VBH), som fører til produksjon av UDP-GlcNAc brukt av O-GlcNAc-transferase (OGT) til O-GlcNAcylat-proteiner. Den omvendte reaksjonen katalyseres av O-GlcNAcase (OGA). VBH er i krysset mellom flere cellulære metabolske veier (glukose, acetyl-CoA, glutamin, uridin og ATP) og O-GlcNAcylering anses å være en metabolsk sensor. Antallet O-GlcNAcylerte mål (+8000 proteiner) vitner om involveringen av denne modifikasjonen i forskjellige cellulære funksjoner. O-GlcNAc-nivåer er finmodulert i henhold til cellens metabolske miljø, noe som gjør den i stand til å tilpasse seg stress. Dette siste punktet er spesielt viktig ettersom metabolismen endres under utvikling, og kan ha en innvirkning på heksosaminbiosynteseveien og derfor på O-GlcNAcylering. Stimulering av O-GlcNAcylering har vist seg å være gunstig i flere akutte patologier og forskjellige dyremodeller. Det kan derfor være interessant å bruke denne tilnærmingen hos barn for å begrense virkningen av ulike patologier som induserer SIRS, slik som ekstrakorporal sirkulasjon ved større operasjoner, septisk sjokk og ulike traumer.