Hodnocení hladin O-GlcNAcylace krevního proteinu u dětí (CHANCE)

Sepse je hlavní, ale potenciálně preventabilní příčinou úmrtí dětí na celém světě s úmrtností 29 %. Způsobuje také 28 % mírného postižení a 17 % těžkého postižení v Evropě. Je důležité poznamenat, že většina studií se zabývá pouze septickým šokem u dospělých, ale populace nejvíce postižené septickým šokem jsou malé děti a starší lidé. Zjevná obtíž diagnostiky septického šoku v pediatrii souvisí s variabilitou fyziologických hodnot podle věku a specifických patofyziologických rysů této patologie u dětí. Septický šok by měl být podezřelý, když se u dítěte objeví změna duševního stavu spojená s infekcí a příznaky tkáňové hypoperfuze. Na rozdíl od dospělých, kde je septický šok klasicky dvoufázový s časnou fází vasoplegie následovanou fází nízkého srdečního výdeje, je u dětí pozorován specifický hemodynamický profil. Je charakterizována těžkou hypovolémií vyžadující cévní plnění s velmi heterogenními odpověďmi, nízkým srdečním výdejem a vysokou systémovou arteriální rezistencí. U dětí je septický šok dynamický proces s heterogenními hemodynamickými fázemi, které se v průběhu šoku mění. Používaná terapeutická činidla a jejich dávky proto musí být vždy upraveny, aby byla zachována vaskulární perfuze. Mezi lety 2005 a 2011 došlo k více než polovině dětských úmrtí na septický šok během prvních 24 hodin. Rychlá léčba je zásadním faktorem prognózy, přičemž každá další hodina strávená v šoku zdvojnásobuje riziko úmrtí. Na rozdíl od dospělých je s mortalitou spojen spíše nízký srdeční výdej než zvýšená systémová vaskulární rezistence. Vzhledem k vyšší bazální tepové frekvenci je zvýšení tepové frekvence omezenější než u dospělých. I když je fyziopatologie dětí odlišná (nižší srdeční rezerva, nižší bazální tlak), pro děti neexistují žádná konkrétní doporučení; ty pro dospělé jsou přizpůsobeny této populaci. Na základě těchto alarmujících údajů existuje významný socioekonomický zájem o identifikaci nových způsobů léčby pro léčbu mladých pacientů.

Srdeční metabolismus je důležitou oblastí výzkumu, protože hraje ústřední roli při udržování srdeční funkce při stresu. V posledních letech přitahuje značný zájem O-N-acetyl-glukosaminylace, jednodušeji známá jako O-GlcNAcylace, posttranslační modifikace proteinů, protože hraje klíčovou roli v regulaci buněčného metabolismu, ale také ve schopnosti adaptovat se na stres. a přežití buněk. Této metabolické dráze byla věnována zvláštní pozornost u různých patologií (Alzheimerova choroba - patent US20200079766, diabetes, srdeční infarkt atd.), ale vždy u dospělých nebo starších osob. Práce, kterou jsme provedli, ukazuje, že hladiny O-GlcNAcylace srdečních proteinů se během raných fází života u potkanů ​​mění. Toto pozorování je klíčové, protože by mohlo vysvětlit některé metabolické zvláštnosti mladého srdce (např. používání hlavně glykolytických substrátů během prvních dnů života) a větší schopnost srdcí novorozených potkanů ​​odolávat stresu, jako je ischemie- reperfuze. O-GlcNAcylace je všudypřítomná, rychlá a reverzibilní posttranslační modifikace zahrnující přidání monosacharidu: ß-D-N-acetylglukosaminu k serinovým a threoninovým zbytkům proteinů. Za fyziologických podmínek je 2 až 3 % glukózy vstupující do buňky směrováno do dráhy biosyntézy hexosaminu (VBH), což vede k produkci UDP-GlcNAc používaného O-GlcNAc transferázou (OGT) na O-GlcNAcylátové proteiny. Reverzní reakce je katalyzována O-GlcNAcase (OGA). VBH je na křižovatce několika buněčných metabolických drah (glukóza, acetyl-CoA, glutamin, uridin a ATP) a O-GlcNAcylace je považována za metabolický senzor. Počet O-GlcNAcylovaných cílů (+8000 proteinů) svědčí o zapojení této modifikace do různých buněčných funkcí. Hladiny O-GlcNAc jsou jemně modulovány podle metabolického prostředí buňky, což jí umožňuje přizpůsobit se stresu. Tento poslední bod je zvláště důležitý, protože metabolismus se mění během vývoje, a mohl by mít dopad na dráhu biosyntézy hexosaminu, a tedy na O-GlcNAcylaci. Stimulace O-GlcNAcylace se ukázala být prospěšná u několika akutních patologií a různých zvířecích modelů. Proto by mohlo být zajímavé použít tento přístup u dětí k omezení dopadu různých patologií, které indukují SIRS, jako je mimotělní oběh pro velké operace, septický šok a různá traumata.