Veren proteiinin O-GlcNAcylaatiotasojen arviointi lapsilla (CHANCE)

Sepsis on merkittävä, mutta mahdollisesti estettävissä oleva lasten kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja kuolleisuusaste on 29 %. Se aiheuttaa myös 28 prosenttia lievistä vammoista ja 17 prosenttia vaikeasta vammasta Euroopassa. On tärkeää huomata, että useimmat tutkimukset tarkastelevat vain septistä sokkia aikuisilla, mutta septinen shokki kärsii eniten pikkulapsista ja vanhuksista. Ilmeinen vaikeus septisen shokin diagnosoinnissa lapsilla liittyy fysiologisten arvojen vaihteluun iän mukaan ja tämän patologian erityisiin patofysiologisiin piirteisiin lapsilla. Septistä sokkia tulee epäillä, kun lapsella on infektioon liittyvä henkinen muutos ja kudosten hypoperfuusion merkkejä. Toisin kuin aikuisilla, joissa septinen sokki on klassisesti kaksivaiheinen ja vasoplegian varhainen vaihe, jota seuraa alhainen sydämen minuuttitilavuus, lapsilla havaitaan spesifinen hemodynaaminen profiili. Sille on ominaista vakava hypovolemia, joka vaatii verisuonten täyttöä ja hyvin heterogeenisiä vasteita, alhainen sydämen minuuttitilavuus ja korkea systeeminen valtimovastus. Lapsilla septinen sokki on dynaaminen prosessi, jossa on heterogeenisiä hemodynaamisia vaiheita, jotka muuttuvat sokin aikana. Siksi käytettyjä terapeuttisia aineita ja niiden annoksia on aina säädettävä verisuonten perfuusion ylläpitämiseksi. Vuosina 2005–2011 yli puolet septisen sokin aiheuttamista lapsikuolemista tapahtui ensimmäisen 24 tunnin aikana. Nopea hoito on elintärkeä tekijä ennusteessa, ja jokainen ylimääräinen shokkitunti kaksinkertaistaa kuolemanriskin. Toisin kuin aikuisilla, kuolleisuuteen liittyy alhainen sydämen minuuttitilavuus, pikemminkin kuin lisääntynyt systeeminen verisuonivastus. Korkeamman perussykkeen vuoksi sykkeen nousu on rajoitetumpaa kuin aikuisilla. Vaikka lasten fysiopatologia on erilainen (alempi sydämen reservi, matalampi perusvaltimopaine), lapsille ei ole erityisiä suosituksia; aikuisille tarkoitetut tuotteet on mukautettu tähän populaatioon. Näiden hälyttävien tietojen perusteella on olemassa merkittävää sosioekonomista kiinnostusta löytää uusia hoitomuotoja nuorten potilaiden hoitoon.

Sydämen aineenvaihdunta on tärkeä tutkimusalue, koska sillä on keskeinen rooli sydämen toiminnan ylläpitämisessä stressin alaisena. Viime vuosina O-N-asetyyliglukosaminylaatio, joka tunnetaan yksinkertaisemmin nimellä O-GlcNAcylation, proteiinien translaation jälkeinen modifikaatio, on herättänyt suurta kiinnostusta, koska sillä on keskeinen rooli solujen aineenvaihdunnan säätelyssä, mutta myös kyvyssä sopeutua stressiin. ja solujen selviytyminen. Tähän aineenvaihduntareittiin on kiinnitetty erityistä huomiota erilaisissa patologioissa (Alzheimerin tauti - patentti US20200079766, diabetes, sydänkohtaus jne.), mutta aina aikuisilla tai vanhuksilla. Tekemämme työ osoittaa, että sydämen proteiinien O-GlcNAsylaatiotasot vaihtelevat rottien alkuvaiheessa. Tämä havainto on ratkaiseva, koska se voi selittää joitain nuoren sydämen metabolisia erityispiirteitä (esimerkiksi pääasiassa glykolyyttisten substraattien käyttö ensimmäisten elinpäivien aikana) ja vastasyntyneiden rottien sydämen paremman kyvyn kestää stressiä, kuten iskemiaa. reperfuusio. O-GlcNAcylaatio on kaikkialla esiintyvä, nopea ja palautuva translaation jälkeinen modifikaatio, joka sisältää monosakkaridin: ß-D-N-asetyyliglukosamiinin lisäämisen proteiinien seriini- ja treoniinitähteisiin. Fysiologisissa olosuhteissa 2-3 % soluun tulevasta glukoosista ohjataan heksosamiinin biosynteesireittiä (VBH) kohti, mikä johtaa O-GlcNAc-transferaasin (OGT) käyttämän UDP-GlcNAc:n tuotantoon O-GlcNAcylate-proteiineiksi. Käänteistä reaktiota katalysoi O-GlcNAcase (OGA). VBH on useiden solujen aineenvaihduntareittien (glukoosi, asetyyli-CoA, glutamiini, uridiini ja ATP) risteyksessä, ja O-GlcNAcylaatiota pidetään metabolisena sensorina. O-GlcNAsyloitujen kohteiden lukumäärä (+8000 proteiinia) todistaa tämän muunnelman osallistumisesta erilaisiin solutoimintoihin. O-GlcNAc-tasot ovat hienojakoisia solun metabolisen ympäristön mukaan, mikä mahdollistaa sen sopeutumisen stressiin. Tämä viimeinen kohta on erityisen tärkeä, koska aineenvaihdunta muuttuu kehityksen aikana, ja sillä voi olla vaikutusta heksosamiinin biosynteesireittiin ja siten O-GlcNAsylaatioon. O-GlcNAsylaation stimuloinnin on osoitettu olevan hyödyllinen useissa akuuteissa patologioissa ja erilaisissa eläinmalleissa. Siksi voisi olla mielenkiintoista käyttää tätä lähestymistapaa lapsilla rajoittamaan erilaisten SIRS:ää aiheuttavien patologioiden vaikutusta, kuten kehonulkoinen verenkierto suurissa leikkauksissa, septinen sokki ja erilaiset traumat.