再発/難治性血液悪性腫瘍におけるCAR T細胞の研究

包含基準:

• 研究の参加資格を得るためには、患者は以下の基準をすべて満たす必要があります。

  1. 臨床研究に自発的に参加します。 本人または法定後見人は、研究を十分に理解し、インフォームド・コンセントフォーム（ICF）に署名し、すべての治験手順に進んで従い、完了することができます。
  2. 年齢 18 歳以上 70 歳未満。

  3. 現在の標準治療（同種異系または自家造血幹細胞移植を含む）後に難治性または再発性疾患を患い、2回目の幹細胞移植などの他の治療選択肢に適さない対象。 再発性/難治性リンパ腫の定義には、次のいずれかの状況が含まれます。

     ａ．再発/難治性 B 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、以下のいずれかとして定義されます。

     i) 原発性難治性疾患。

     ii) 最初の寛解が 12 か月以下の場合、最初の再発。

     iii) 2 行以上の全身療法後の再発または難治性疾患。

     iv) 同種異系移植後の再発または難治性疾患。ただし、登録時に対象が幹細胞移植後少なくとも100日経過しており、低用量を除き、登録前少なくとも4週間免疫抑制剤の投与を受けていないことが条件となります。ステロイド（プレドニン5 mg以下または同等のもの）。

     b. Ph+ B 細胞 ALL を有する被験者、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 治療に不耐性または不適格な被験者、または少なくとも 2 つの異なる TKI 治療を受けた後に再発/難治性疾患を患っている被験者が対象となります。

     c.再発性/難治性の B 細胞由来の非ホジキンリンパ腫 (NHL) およびホジキンリンパ腫 (HL) は、以下のいずれかとして定義されます。

     ｉ）一次治療に対する反応がない（一次治療に耐えられない対象を除く原発性難治性疾患）；

     • 第一選択治療後に評価される疾患進行 (PD)。
     • 少なくとも 4 サイクルの第一選択治療 (例: 4 サイクルの RCHOP) 後の SD の最良の反応。SD 期間は最後の投与から 6 か月を超えません。

     ii) 二次治療以上の治療に対して反応がない。

     • 最新の治療計画に対する最良の反応としての PD。
     • 最後の治療の最良の有効性は少なくとも 2 サイクル後の SD であり、SD の期間は最後の投与後 6 か月を超えません。

     iii) 自家幹細胞移植（ASCT）後は難治性。

     • 疾患の進行または再発 ASCT 後 12 か月以内（再発患者は生検で再発が証明されている必要があります）。
     • ASCT後にサルベージ治療が行われる場合、被験者は最後の治療に対して反応がないか、または再発していなければなりません。
     • 2回以上の全身療法後の再発または難治性疾患。

  4. 抗 CD19-CAR T 細胞のコホートへの登録に含まれる適応症:

     1. CD19+ ALL 患者。骨髄塗抹標本で腫瘍細胞が 5% 以上と報告されている。

     2. 以下のサブタイプのいずれかを満たす CD19+ NHL 患者:

        • びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、特に指定なし (DLBCL-NOS)
        • 原発性縦隔B細胞リンパ腫（PMBCL）
        • 形質転換濾胞性リンパ腫（TFL）、以前に濾胞性リンパ腫の治療を受け、その後難治性DLBCLに形質転換した
        • マントル細胞リンパ腫
        • 高悪性度B細胞リンパ腫
        • 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)

  5. 抗CD20/30-CAR T細胞のコホートへの登録に含まれるリンパ腫のサブタイプ:

     • 以前に抗CD20/30-CAR T細胞療法を受けており、登録時にCD20発現が陽性であった。
     • CD20/CD30 の二重陽性発現を伴うリンパ腫。

  6. 抗 CD30-CAR T 細胞のコホートへの登録に含まれる適応症:

     • CD30陽性HL
     • CD30 陽性 T 細胞リンパ腫
  7. ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2。
  8. 少なくとも12週間の生存が期待されます。
  9. 適切な静脈アクセス（アフェレーシス用）および血球分離に対する他の禁忌がないこと。

  10. スクリーニング中の臨床検査は以下の要件を満たしている必要があり、被験者は7日以内に細胞増殖因子（長時間作用型コロニー刺激因子（G-CSF/PEG-CSF）は2週間の間隔が必要）および血小板輸血を受けていてはなりません血液学的評価の前に:

      1. 好中球の絶対数 ≥ 1.0×10^9/L (すべての患者の状態は研究者によって決定されます)。
      2. ヘモグロビン ≥ 60 g/L (過去 14 日間に赤血球輸血なし)。
      3. 血小板 ≥ 50×10^9/L (ALL 患者の状態は研究者によって決定されます)。
      4. リンパ球絶対数 (ALC) ≥ 0.5×10^9/L。
      5. 血清総ビリルビンが正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍以下。
      6. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5×ULN。
      7. クレアチニン<1.5×ULNおよび推定クレアチニンクリアランス≧60 mL/分。
  11. 駆出率 ≥ 45%、心エコー図 (ECHO) で心嚢液貯留がないことが確認され (少量または生理学的量を除く)、心電図の結果が臨床的意義を示さない。
  12. 酸素補給なしのベースライン酸素飽和度 > 92%。
  13. 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査結果が陰性でなければなりません（避妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません）。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たしている場合、被験者はこの研究に参加する資格がありません。

  1. 臨床的に重大な神経学的変化のある CNS-2 および CNS-3 を含む、中枢神経系 (CNS) 異常のあるすべての患者:

     1. CNS-3 疾患は、神経学的変化の有無にかかわらず、脳脊髄液 (CSF) サンプル中の WBC 数 5/mm^3 以上の検出可能な腫瘍細胞として定義されます。
     2. CNS-2 疾患は、CSF サンプル内で WBCs が 5/mm^3 未満で神経学的変化を伴う検出可能な腫瘍細胞として定義されます。

     注: CNS-1 (CSF に腫瘍細胞が検出できない) に分類される被験者、および CNS-2 に分類される臨床的に重大な神経学的変化がない被験者は、この研究に参加する資格があります。

  2. 脳の MRI 証拠は中枢神経系リンパ腫を示しています。 活動性原発性中枢神経系DLBL。ただし、CNS関与が効果的に治療されており（すなわち、参加者が無症候性であり）、登録前に4週間を超える局所治療間隔があった場合を除く。
  3. てんかん、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患などの活動性中枢神経系疾患の存在。
  4. 他の悪性腫瘍の病歴、または他の悪性腫瘍の同時存在。
  5. 薬で制御できない臨床的に重大な心臓病または不整脈。
  6. 真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症が制御されていない、または治療のために静脈内抗生物質が必要な感染症の存在または疑い。 単純な尿路感染症および単純な細菌性咽頭炎は許可されます。
  7. B型肝炎（HBs抗原陽性、および/またはB型肝炎コア抗体陽性およびHBV DNA >1000コピー/mL）およびC型肝炎（HCV抗体陽性）、梅毒またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症陽性。
  8. 留置カテーテルまたはドレナージカテーテル（経皮的腎瘻造設チューブ、留置フォーリーカテーテル、胆汁ドレナージチューブ、または胸膜/腹膜/心膜カテーテルなど）の存在。 Port-A-Cath® または Hickman® カテーテルなどの特殊な中心静脈アクセス装置の使用は許可されています。

  9. 以前の投薬治療:

     1. -登録前3か月以内のクロファラビンまたはクラドリビンの使用、または登録前3週間以内のPEG-アスパラギナーゼの使用。
     2. 登録前の4週間以内に生ワクチンを注射する。
     3. -登録前28日以内のドナーリンパ球注入（DLI）。
     4. -登録前4週間以内にGVHDの治療に使用された薬剤（カルシニューリン阻害剤、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ラパマイシン、サリドマイドなど）、または免疫抑制抗体（抗CD20、抗腫瘍壊死因子、抗インターロイキン-6など） 、または抗インターロイキン 6 受容体）を登録前 4 週間以内に使用した。
     5. -登録前4週間以内の免疫刺激療法または免疫抑制療法（インターフェロン-α、インターフェロン-β、IL-2、エタネルセプト、インフリキシマブ、タクロリムス、シクロスポリン、またはミコフェノール酸など）。
     6. -登録前4週間以内の全身性免疫抑制/刺激性チェックポイント分子療法（イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、OX40アゴニスト、4-1BBアゴニストなど）。
     7. -毎日または毎週の低用量維持化学療法（シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、クロランブシル、メトトレキサート、ビンクリスチンなど）を含む、登録前2週間以内の全身性細胞毒性薬の使用。
     8. -白血球アフェレーシス前14日以内の長時間作用型増殖因子（例、ペグ化フィルグラスチム）、または白血球アフェレーシス前5日以内の短時間作用型増殖因子または動員剤（例、顆粒球コロニー刺激因子/フィルグラスチム、プレリキサフォル）。
     9. 登録前2週間以内に放射線療法を受けている。
     10. 薬理学的用量のコルチコステロイド (>5 mg/日のプレドニゾンまたは同等用量の他のコルチコステロイド) およびその他の免疫抑制剤の使用は、登録前 7 日間以内に避けなければなりません。
     11. -白血球除去前の4日以内のベネトクラクス（BCL-2阻害剤）の使用。
     12. 白血球除去療法前の72時間以内の短時間作用性標的療法（例、チロシンキナーゼ阻害剤）。
     13. 白血球除去前の2日以内のイデラリブ（経口PI3Kδ阻害剤）。
     14. 白血球除去前の1日以内のレナリドマイド。
  10. 活動性移植片対宿主病（GVHD）がCIBMTR急性GVHDグレードシステムでグレード2以上であるか、生理的レベルを超える用量の全身ステロイドを必要とする。
  11. 過去2年以内に、末端臓器損傷を引き起こす、または全身免疫抑制剤/全身性疾患修飾剤を必要とする自己免疫疾患（クローン病、関節リウマチ、全身性狼瘡など）の病歴がある。
  12. -登録前12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓疾患の病歴。
  13. ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン・ダイアモンド症候群などの骨髄不全に関連する付随遺伝症候群の病歴。
  14. -登録前6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。 被験者は予防的に抗凝固薬を服用する必要があります。
  15. 他の悪性腫瘍の病歴（過去5年間に治療を受けずに効果的に制御された非黒色腫皮膚がん、上皮内乳がん/子宮頸がん、およびその他の悪性腫瘍を除く）。
  16. スクリーニング前の30日以内に他の治験製品を使用した。
  17. 妊娠可能年齢の妊娠中または授乳中の女性。 化学療法は胎児や乳児に潜在的なリスクをもたらします。 不妊手術を受けている女性、または閉経後 2 年以上経過している女性は、妊娠の可能性があるとみなされません。
  18. 同意時からリンパ球除去化学療法またはCAR T細胞注入の完了後12か月（いずれか長い方）まで、避妊を実施する意思のない男性および女性の被験者。
  19. 研究治療の安全性または有効性評価を妨げる可能性のある医療活動。
  20. 治験責任医師の判断では、被験者が治験実施計画書に必要な手順やフォローアップ訪問をすべて完了する可能性が低い、あるいは治験参加の要件を遵守する可能性が低いと判断されます。