Een onderzoek naar CAR T-cellen bij recidiverende/refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

  1. Vrijwillig deelnemen aan de klinische studie. Het individu of de wettelijke voogd begrijpt het onderzoek volledig, ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en is bereid en in staat alle procesprocedures te volgen en te voltooien.
  2. Leeftijd ≥ 18 jaar en < 70 jaar.

  3. Patiënten met een refractaire of recidiverende ziekte na de huidige standaardbehandelingen (waaronder allogene of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie) die niet geschikt zijn voor andere behandelingsopties, zoals een tweede stamceltransplantatie. De definities van recidiverend/refractair lymfoom omvatten een van de volgende situaties:

     A. Recidiverende/refractaire B-cel acute lymfatische leukemie (ALL) wordt gedefinieerd als een van de volgende:

     i) Primaire refractaire ziekte.

     ii) Eerste terugval als de initiële remissie ≤ 12 maanden bedraagt.

     iii) Terugval of refractaire ziekte na twee of meer lijnen systemische therapie.

     iv) Terugval of refractaire ziekte na allogene transplantatie, op voorwaarde dat de proefpersoon op het moment van inschrijving ten minste 100 dagen post-stamceltransplantatie heeft ondergaan en gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de inschrijving geen immunosuppressieve geneesmiddelen heeft gekregen, met uitzondering van lage doses steroïden (≤ 5 mg prednison of gelijkwaardig).

     B. Patiënten met Ph+ B-cel ALL, die intolerant zijn voor of niet in aanmerking komen voor behandeling met een tyrosinekinaseremmer (TKI), of die een recidiverende/refractaire ziekte hebben na het ontvangen van ten minste twee verschillende TKI-behandelingen, komen in aanmerking.

     C. Recidiverend/refractair B-cel-afgeleid non-Hodgkin-lymfoom (NHL) en Hodgkin-lymfoom (HL), gedefinieerd als een van de volgende:

     i) Geen reactie op eerstelijnsbehandeling (primaire refractaire ziekte, met uitzondering van personen die intolerant zijn voor eerstelijnsbehandeling);

     • Ziekteprogressie (PD) zoals beoordeeld na eerstelijnsbehandeling.
     • Beste respons van SD na ten minste 4 cycli eerstelijnsbehandeling (bijv. 4 cycli RCHOP), waarbij de SD-duur niet langer is dan 6 maanden na de laatste dosis.

     ii) Geen reactie op tweedelijns- of meer behandelingen.

     • PD als de beste reactie op het meest recente behandelregime.
     • Beste werkzaamheid van de laatste behandelingslijn als SD na minimaal 2 cycli, waarbij de duur van SD niet langer is dan 6 maanden na de laatste dosis.

     iii) Refractair na autologe stamceltransplantatie (ASCT).

     • Ziekteprogressie of terugval ≤ 12 maanden na ASCT (patiënten met een terugval moeten een door een biopsie bewezen terugval hebben).
     • Als er na ASCT een herstelbehandeling wordt uitgevoerd, mogen de proefpersonen geen reactie hebben gehad op of terugvallen na de laatste behandelingslijn.
     • Recidiverende of refractaire ziekte na twee of meer lijnen systemische therapie.

  4. Indicaties opgenomen voor inschrijving in het cohort van anti-CD19-CAR T-cellen:

     1. CD19+ ALL-patiënten, waarbij beenmerguitstrijkjes tumorcellen ≥ 5% aantonen.

     2. CD19+ NHL-patiënten die aan een van de volgende subtypen voldoen:

        • Diffuus grootcellig B-cellymfoom, niet anders gespecificeerd (DLBCL-NOS)
        • Primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL)
        • Getransformeerd folliculair lymfoom (TFL), eerder behandeld voor folliculair lymfoom en vervolgens getransformeerd naar refractair DLBCL
        • Mantelcellymfoom
        • Hooggradig B-cellymfoom
        • Chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (CLL/SLL)

  5. Subtypes van lymfoom opgenomen voor inschrijving in het cohort van anti-CD20/30-CAR T-cellen:

     • Heeft eerder anti-CD20/30-CAR T-celtherapie gekregen, waarbij CD20-expressie positief was bij inschrijving.
     • Lymfoom met dubbele positieve expressie van CD20/CD30.

  6. Indicaties opgenomen voor inschrijving in het cohort van anti-CD30-CAR T-cellen:

     • CD30 positieve HL
     • CD30-positief T-cellymfoom
  7. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
  8. Verwachte overleving van minimaal 12 weken.
  9. Voldoende veneuze toegang (voor aferese) en geen andere contra-indicaties voor het scheiden van bloedcellen.

  10. Laboratoriumtests tijdens de screening moeten aan de volgende vereisten voldoen en de proefpersoon mag geen celgroeifactoren hebben gekregen (langwerkende koloniestimulerende factoren (G-CSF/PEG-CSF) vereisen een interval van 2 weken) en bloedplaatjestransfusies binnen 7 dagen voorafgaand aan hematologische beoordeling:

      1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0×10^9/l (de toestand van ALLE patiënten wordt bepaald door de onderzoeker).
      2. Hemoglobine ≥ 60 g/l (zonder transfusie van rode bloedcellen in de afgelopen 14 dagen).
      3. Bloedplaatjes ≥ 50×10^9/l (de toestand van ALLE patiënten wordt bepaald door de onderzoeker).
      4. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 0,5×10^9/l.
      5. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5× de bovengrens van normaal (ULN).
      6. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Creatinine <1,5×ULN en geschatte creatinineklaring ≥60 ml/min.
  11. Ejectiefractie ≥ 45%, waarbij echocardiogram (ECHO) bevestigt dat er geen pericardiale effusie is (met uitzondering van kleine of fysiologische hoeveelheden), en elektrocardiogramresultaten zonder klinische betekenis.
  12. Basislijnzuurstofsaturatie > 92% zonder aanvullende zuurstof.
  13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat hebben (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. ALLE patiënten met afwijkingen aan het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief CNS-2 en CNS-3, die klinisch significante neurologische veranderingen vertonen:

     1. CNS-3-ziekte wordt gedefinieerd als detecteerbare tumorcellen in het monster van het hersenvocht (CSV) met ≥ 5 WBC's/mm^3, met of zonder neurologische veranderingen.
     2. CNS-2-ziekte wordt gedefinieerd als detecteerbare tumorcellen in het hersenvochtmonster met < 5 WBC's/mm^3 en met neurologische veranderingen.

     Opmerking: Personen geclassificeerd als CNS-1 (geen detecteerbare tumorcellen in hersenvocht) en personen zonder klinisch significante neurologische veranderingen geclassificeerd als CNS-2 komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

  2. Hersen-MRI-bewijs toont lymfoom van het centrale zenuwstelsel. Actieve primaire DLBL van het centrale zenuwstelsel, tenzij betrokkenheid van het CZS effectief is behandeld (dat wil zeggen dat deelnemers asymptomatisch zijn) en er een lokaal behandelingsinterval van> 4 weken voorafgaand aan de inschrijving is geweest.
  3. Aanwezigheid van actieve ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals epilepsie, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, ziekten van het cerebellum of andere auto-immuunziekten waarbij het centraal zenuwstelsel betrokken is.
  4. Een geschiedenis van of gelijktijdige aanwezigheid van andere maligniteiten.
  5. Klinisch significante hartziekte of hartritmestoornissen die niet met medicijnen onder controle kunnen worden gebracht.
  6. Aanwezigheid of verdenking van schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties die niet onder controle zijn of waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn voor de behandeling. Ongecompliceerde urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan.
  7. Positief voor hepatitis B (positief voor HBsAg en/of positief voor Hepatitis B-kernantilichaam en HBV-DNA >1000 kopieën/ml) en hepatitis C (positief voor HCV-antilichamen), syfilis of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  8. Aanwezigheid van verblijfs- of drainagekatheters (zoals percutane nefrostomiebuizen, verblijfskatheters van Foley, galdrainagebuizen of pleurale/peritoneale/pericardiale katheters). Het gebruik van gespecialiseerde hulpmiddelen voor centrale veneuze toegang, zoals Port-A-Cath®- of Hickman®-katheters, is toegestaan.

  9. Eerdere medicatie:

     1. Gebruik van clofarabine of cladribine binnen 3 maanden vóór inschrijving, of gebruik van PEG-asparaginase binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving.
     2. Injectie van levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
     3. Donorlymfocytinfusie (DLI) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
     4. Alle medicijnen die gebruikt worden voor de behandeling van GVHD (zoals calcineurineremmers, methotrexaat, mycofenolaat, rapamycine, thalidomide) binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving, of immunosuppressieve antilichamen (zoals anti-CD20, antitumornecrosefactor, anti-interleukine-6 of anti-interleukine-6-receptor) gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
     5. Immuunstimulatie of immunosuppressieve therapie (zoals interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, cyclosporine of mycofenolzuur) binnen 4 weken vóór inschrijving.
     6. Elke systemische immunosuppressieve/stimulerende checkpoint-molecuultherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (zoals ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonisten, 4-1BB-agonisten, enz.).
     7. Gebruik van systemische cytotoxische geneesmiddelen binnen 2 weken vóór deelname, inclusief dagelijkse of wekelijkse onderhoudschemotherapie met een lage dosis (zoals cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine, chloorambucil, methotrexaat, vincristine, enz.).
     8. Langwerkende groeifactoren (bijv. gepegyleerd filgrastim) binnen 14 dagen voorafgaand aan leukaferese, of kortwerkende groeifactoren of mobiliserende middelen (bijv. granulocytkoloniestimulerende factor/filgrastim, plerixafor) binnen 5 dagen voorafgaand aan leukaferese.
     9. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
     10. Het gebruik van farmacologische doses corticosteroïden (>5 mg/dag prednison of equivalente doses van andere corticosteroïden) en andere immunosuppressieve medicijnen moet binnen 7 dagen vóór deelname worden vermeden.
     11. Gebruik van venetoclax (BCL-2-remmer) binnen 4 dagen voorafgaand aan leukaferese.
     12. Kortwerkende, gerichte therapie (bijv. tyrosinekinaseremmers) binnen 72 uur voorafgaand aan leukaferese.
     13. Idelalisib (orale PI3Kδ-remmer) binnen 2 dagen vóór de leukaferese.
     14. Lenalidomide binnen 1 dag vóór leukaferese.
  10. Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) ≥ graad 2 volgens het CIBMTR-beoordelingssysteem voor acute GVHD of vereist systemische steroïden in doses hoger dan fysiologische niveaus.
  11. Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis of systemische lupus) resulterend in eindorgaanbeschadiging of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de afgelopen 2 jaar.
  12. Een voorgeschiedenis van een hartinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina pectoris of andere klinisch significante hartziekten binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
  13. Een voorgeschiedenis van een gelijktijdig genetisch syndroom geassocieerd met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom en Shwachman-Diamond-syndroom.
  14. Een voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie waarvoor systemische antistolling nodig is binnen 6 maanden vóór inschrijving. De proefpersonen moeten preventieve antistollingsmedicatie gebruiken.
  15. Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker, in situ borst-/baarmoederhalskanker en andere kwaadaardige tumoren die de afgelopen vijf jaar zonder behandeling effectief onder controle zijn gebracht).
  16. Gebruik van andere onderzoeksproducten binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
  17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven in de vruchtbare leeftijd. Chemotherapie brengt potentiële risico's met zich mee voor de foetus of het kind. Vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of al minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden.
  18. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die niet bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van toestemming tot en met 12 maanden na voltooiing van de lymfodendepleterende chemotherapie of de infusie van CAR T-cellen (welke van de twee langer is).
  19. Alle medische activiteiten die de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren.
  20. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste procedures en vervolgbezoeken zal voltooien, of zal voldoen aan de vereisten voor deelname aan het onderzoek.