En undersøgelse af CAR T-celler i recidiverende/refraktær hæmatologisk malignitet

Inklusionskriterier:

• Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

  1. Deltagelse frivilligt i det kliniske studie. Individet eller den juridiske værge forstår fuldt ud undersøgelsen, underskriver den informerede samtykkeformular (ICF) og er villig og i stand til at følge og fuldføre alle forsøgsprocedurer.
  2. Alder ≥ 18 år og < 70 år.

  3. Individer med refraktær eller recidiverende sygdom efter nuværende standardbehandlinger (herunder allogen eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation), som ikke er egnede til andre behandlingsmuligheder, såsom en anden stamcelletransplantation. Definitionerne af recidiverende/refraktær lymfom omfatter en af ​​følgende situationer:

     en. Recidiverende/refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL) er defineret som en af ​​følgende:

     i) Primær refraktær sygdom.

     ii) Første tilbagefald, hvis den indledende remission er ≤ 12 måneder.

     iii) Tilbagefald eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi.

     iv) Tilbagefald eller refraktær sygdom efter allogen transplantation, forudsat at forsøgspersonen på indskrivningstidspunktet er mindst 100 dage efter stamcelletransplantation og ikke har modtaget immunsuppressive lægemidler i mindst 4 uger før indskrivning, bortset fra lavdosis steroider (≤ 5 mg prednison eller tilsvarende).

     b. Personer med Ph+ B-celle ALL, som er intolerante over for eller ikke egnede til behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), eller som har recidiverende/refraktær sygdom efter at have modtaget mindst to forskellige TKI-behandlinger, er kvalificerede.

     c. Recidiverende/refraktær B-celle-afledt non-Hodgkin lymfom (NHL) og Hodgkin lymfom (HL) defineret som en af ​​følgende:

     i) Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom, ekskl. patienter, der er intolerante over for førstelinjebehandling);

     • Sygdomsprogression (PD) vurderet efter førstelinjebehandling.
     • Bedste respons af SD efter mindst 4 cyklusser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser RCHOP), med SD-varighed, der ikke overstiger 6 måneder efter den sidste dosis.

     ii) Ingen respons på andenlinjebehandlinger eller flere behandlinger.

     • PD som den bedste respons på det seneste behandlingsregime.
     • Bedste effekt af den sidste behandlingslinje som SD efter mindst 2 cyklusser, hvor varigheden af ​​SD ikke overstiger 6 måneder efter den sidste dosis.

     iii) Refraktær efter autolog stamcelletransplantation (ASCT).

     • Sygdomsprogression eller tilbagefald ≤ 12 måneder efter ASCT (tilbagefaldende patienter skal have biopsi-bevist tilbagefald).
     • Hvis bjærgningsbehandling udføres efter ASCT, må forsøgspersonerne ikke have respons på eller få tilbagefald efter sidste behandlingslinje.
     • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi.

  4. Indikationer inkluderet for optagelse i kohorten af ​​anti-CD19-CAR T-celler:

     1. CD19+ ALL patienter med knoglemarvsudstrygningsrapporter, der viser tumorceller ≥ 5 %.

     2. CD19+ NHL-patienter, der opfylder en af ​​følgende undertyper:

        • Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke andet specificeret (DLBCL-NOS)
        • Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
        • Transformeret follikulært lymfom (TFL), tidligere behandlet for follikulært lymfom og derefter transformeret til refraktært DLBCL
        • Mantelcellelymfom
        • Højgradigt B-celle lymfom
        • Kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL)

  5. Undertyper af lymfom inkluderet til optagelse i kohorten af ​​anti-CD20/30-CAR T-celler:

     • Tidligere modtaget anti-CD20/30-CAR T-cellebehandling, med CD20-ekspression positiv ved indskrivning.
     • Lymfom med dobbelt positiv ekspression af CD20/CD30.

  6. Indikationer inkluderet for optagelse i kohorten af ​​anti-CD30-CAR T-celle:

     • CD30 positiv HL
     • CD30 positivt T-celle lymfom
  7. ECOG-ydeevnestatus ≤ 2.
  8. Forventet overlevelse på mindst 12 uger.
  9. Tilstrækkelig venøs adgang (til aferese) og ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller.

  10. Laboratorieundersøgelser under screening skal opfylde følgende krav, og forsøgspersonen må ikke have modtaget cellevækstfaktorer (langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer (G-CSF/PEG-CSF) kræver 2 ugers interval) og blodpladetransfusioner inden for 7 dage før hæmatologisk vurdering:

      1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0×10^9/L (tilstanden for ALLE patienter bestemmes af investigator).
      2. Hæmoglobin ≥ 60 g/L (uden transfusion af røde blodlegemer inden for de sidste 14 dage).
      3. Blodplader ≥ 50×10^9/L (tilstanden for ALLE patienter bestemmes af investigator).
      4. Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Total serumbilirubin ≤ 1,5× den øvre normalgrænse (ULN).
      6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Kreatinin <1,5×ULN og estimeret kreatininclearance ≥60 ml/min.
  11. Udstødningsfraktion ≥ 45 %, med ekkokardiogram (ECHO), der bekræfter ingen perikardiel effusion (eksklusive små eller fysiologiske mængder), og elektrokardiogramresultater uden klinisk betydning.
  12. Baseline iltmætning > 92 % uden supplerende ilt.
  13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisering eller har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner er ikke berettiget til at deltage i denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  1. ALLE patienter med abnormiteter i centralnervesystemet (CNS), inklusive CNS-2 og CNS-3, som er af klinisk signifikante neurologiske ændringer:

     1. CNS-3 sygdom er defineret som påviselige tumorceller i cerebrospinalvæsken (CSF) prøven med ≥ 5 WBCs/mm^3, med eller uden neurologiske ændringer.
     2. CNS-2-sygdom er defineret som påviselige tumorceller i CSF-prøven med < 5 WBC'er/mm^3 og med neurologiske ændringer.

     Bemærk: Individer klassificeret som CNS-1 (ingen påviselige tumorceller i CSF) og dem uden klinisk signifikante neurologiske ændringer klassificeret som CNS-2 er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse.

  2. Hjerne MR-evidens viser centralnervesystemets lymfom. Aktivt primært centralnervesystem DLBL, medmindre CNS-involvering er blevet effektivt behandlet (dvs. deltagerne er asymptomatiske), og der har været et lokalt behandlingsinterval på >4 uger før indskrivning.
  3. Tilstedeværelse af aktive sygdomme i centralnervesystemet, såsom epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellare sygdomme eller andre autoimmune sygdomme med CNS-involvering.
  4. En historie med eller samtidig tilstedeværelse af andre maligne sygdomme.
  5. Klinisk signifikant hjertesygdom eller arytmier, der ikke kan kontrolleres med medicin.
  6. Tilstedeværelse eller mistanke om svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner, der er ukontrollerede eller kræver intravenøse antibiotika til behandling. Ukomplicerede urinvejsinfektioner og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt.
  7. Positiv for hepatitis B (positiv for HBsAg og/eller positiv for hepatitis B-kerneantistof og HBV-DNA >1000 kopier/ml) og hepatitis C (positiv for HCV-antistoffer), syfilis eller human immundefektvirus (HIV)-infektion.
  8. Tilstedeværelse af indlagte eller drænagekatetre (såsom perkutane nefrostomirør, indlagte Foley-katetre, galdedrænagerør eller pleurale/peritoneale/pericardiale katetre). Anvendelse af specialiserede anordninger til central venøs adgang, såsom Port-A-Cath® eller Hickman® katetre, er tilladt.

  9. Tidligere medicinering:

     1. Brug af clofarabin eller cladribin inden for 3 måneder før tilmelding, eller brug af PEG-asparaginase inden for 3 uger før tilmelding.
     2. Injektion af levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding.
     3. Donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 28 dage før tilmelding.
     4. Enhver medicin, der anvendes til behandling af GVHD (såsom calcineurinhæmmere, methotrexat, mycophenolat, rapamycin, thalidomid) inden for 4 uger før tilmelding, eller immunsuppressive antistoffer (såsom anti-CD20, anti-tumornekrosefaktor, anti-interleukin-6 , eller anti-interleukin-6-receptor), der anvendes inden for 4 uger før tilmelding.
     5. Immunstimulering eller immunsuppressiv terapi (såsom interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, cyclosporin eller mycophenolsyre) inden for 4 uger før indskrivning.
     6. Enhver systemisk immunsuppressiv/stimulerende kontrolpunkt-molekyleterapi inden for 4 uger før optagelse (såsom ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister osv.).
     7. Brug af systemiske cytotoksiske lægemidler inden for 2 uger før optagelse, inklusive daglig eller ugentlig lavdosis vedligeholdelseskemoterapi (såsom cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin, chlorambucil, methotrexat, vincristin osv.).
     8. Langtidsvirkende vækstfaktorer (f.eks. pegyleret filgrastim) inden for 14 dage før leukaferese eller korttidsvirkende vækstfaktorer eller mobiliserende midler (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor/filgrastim, plerixafor) inden for 5 dage før leukaferese.
     9. Strålebehandling inden for 2 uger før indskrivning.
     10. Brug af farmakologiske doser af kortikosteroider (>5 mg/dag af prednison eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider) og anden immunsuppressiv medicin skal undgås inden for 7 dage før indskrivning.
     11. Brug af venetoclax (BCL-2-hæmmer) inden for 4 dage før leukaferese.
     12. Korttidsvirkende målrettet behandling (f.eks. tyrosinkinasehæmmere) inden for 72 timer før leukaferese.
     13. Idelalisib (oral PI3Kδ-hæmmer) inden for 2 dage før leukaferese.
     14. Lenalidomid inden for 1 dag før leukaferese.
  10. Aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) ≥ grad 2 på CIBMTR akut GVHD-graderingssystemet eller kræver systemiske steroider i doser højere end fysiologiske niveauer.
  11. En historie med autoimmune sygdomme (såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis eller systemisk lupus), der resulterer i end-organ skade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.
  12. En historie med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme inden for 12 måneder før indskrivning.
  13. En historie med et samtidig genetisk syndrom forbundet med knoglemarvssvigt, såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom og Shwachman-Diamond syndrom.
  14. En historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for 6 måneder før indskrivning. Forsøgspersoner skal være på forebyggende antikoagulerende medicin.
  15. En historie med andre maligne sygdomme (undtagen ikke-melanom hudkræft, in situ bryst-/livmoderhalskræft og andre ondartede tumorer, der er blevet effektivt kontrolleret uden behandling i de seneste fem år).
  16. Brug af andre forsøgsprodukter inden for 30 dage før screening.
  17. Gravide eller ammende kvinder i den fødedygtige alder. Kemoterapi udgør potentielle risici for fosteret eller spædbarnet. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller er postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.
  18. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der er uvillige til at praktisere prævention fra tidspunktet for samtykke til 12 måneder efter afslutningen af ​​lymfodepletende kemoterapi eller CAR T-celleinfusion (alt efter hvad der er længst).
  19. Enhver medicinsk aktivitet, der kan forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
  20. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede procedurer og opfølgningsbesøg eller overholder kravene for at deltage i undersøgelsen.