Исследование CAR Т-клеток при рецидивирующих/рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

• Чтобы иметь право на участие в исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

  1. Добровольно участвовать в клиническом исследовании. Лицо или его законный опекун полностью понимает суть исследования, подписывает форму информированного согласия (ICF), а также желает и может следовать и выполнять все процедуры исследования.
  2. Возраст ≥ 18 лет и < 70 лет.

  3. Субъекты с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием после текущих стандартных методов лечения (включая аллогенную или аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток), которым не подходят другие варианты лечения, такие как вторая трансплантация стволовых клеток. Определения рецидивирующей/рефрактерной лимфомы включают одну из следующих ситуаций:

     а. Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) определяется как одно из следующих:

     i) Первичное рефрактерное заболевание.

     ii) Первый рецидив, если первоначальная ремиссия составляет ≤ 12 месяцев.

     iii) Рецидив или рефрактерное заболевание после двух или более линий системной терапии.

     iv) Рецидив или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации при условии, что на момент включения субъект прошел не менее 100 дней после трансплантации стволовых клеток и не получал иммунодепрессивные препараты в течение как минимум 4 недель до включения, за исключением низких доз. стероиды (≤ 5 мг преднизона или его эквивалента).

     б. К участию в исследовании допускаются субъекты с Ph+ B-клеточным ОЛЛ, которые непереносимы или не имеют права на лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) или у которых имеется рецидив/рефрактерное заболевание после получения как минимум двух различных методов лечения ИТК.

     в. Рецидивирующая/рефрактерная неходжкинская лимфома В-клеточного происхождения (НХЛ) и лимфома Ходжкина (ЛХ), определяемая как одно из следующих:

     i) отсутствие ответа на лечение первой линии (первичное рефрактерное заболевание, за исключением субъектов, непереносимых к лечению первой линии);

     • Прогрессирование заболевания (ПД), оцениваемое после лечения первой линии.
     • Лучший ответ СД после как минимум 4 циклов лечения первой линии (например, 4 циклов RCHOP), при этом продолжительность СД не превышает 6 месяцев после последней дозы.

     ii) Отсутствие ответа на лечение второй линии или более.

     • БП как лучший ответ на новейшую схему лечения.
     • Наилучшая эффективность последней линии лечения в виде СД после не менее 2 циклов, при этом продолжительность СД не превышает 6 месяцев после приема последней дозы.

     iii) Рефрактерность после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ТГСК).

     • Прогрессирование заболевания или рецидив в течение ≤ 12 месяцев после ТГСК (у пациентов с рецидивом должен быть рецидив, подтвержденный биопсией).
     • Если после ASCT проводится спасательное лечение, у субъектов не должно быть ответа на последнюю линию лечения или рецидива.
     • Рецидив или рефрактерное заболевание после двух и более линий системной терапии.

  4. Показания для включения в группу анти-CD19-CAR Т-клеток:

     1. Пациенты с ОЛЛ CD19+, у которых в отчетах о мазках костного мозга обнаружено содержание опухолевых клеток ≥ 5%.

     2. Пациенты с CD19+ НХЛ, относящиеся к одному из следующих подтипов:

        • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе (DLBCL-NOS)
        • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)
        • Трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ), ранее лечившаяся от фолликулярной лимфомы, а затем трансформированная в рефрактерную DLBCL.
        • Мантийноклеточная лимфома
        • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности
        • Хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ/МЛЛ)

  5. Подтипы лимфомы, включенные в группу анти-CD20/30-CAR Т-клеток:

     • Ранее получал анти-CD20/30-CAR Т-клеточную терапию, с положительной экспрессией CD20 на момент включения.
     • Лимфома с двойной положительной экспрессией CD20/CD30.

  6. Показания для включения в группу анти-CD30-CAR Т-клеток:

     • CD30-положительный HL
     • CD30-положительная Т-клеточная лимфома
  7. Состояние работоспособности ECOG ≤ 2.
  8. Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
  9. Адекватный венозный доступ (для афереза) и отсутствие других противопоказаний для отделения клеток крови.

  10. Лабораторные тесты во время скрининга должны соответствовать следующим требованиям, и субъект не должен получать факторы роста клеток (колониестимулирующие факторы длительного действия (G-CSF/PEG-CSF) требуют 2-недельного интервала) и переливания тромбоцитов в течение 7 дней. до гематологического исследования:

      1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0×10^9/л (состояние ВСЕХ больных определяется исследователем).
      2. Гемоглобин ≥ 60 г/л (без переливания эритроцитарной массы за последние 14 дней).
      3. Тромбоциты ≥ 50×10^9/л (состояние ВСЕХ больных определяется исследователем).
      4. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 0,5×10^9/л.
      5. Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
      6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН.
      7. Креатинин <1,5×ВГН и расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
  11. Фракция выброса ≥ 45%, при этом эхокардиограмма (ЭХО) подтверждает отсутствие перикардиального выпота (за исключением небольших или физиологических объемов), а результаты электрокардиограммы не имеют клинического значения.
  12. Исходное насыщение кислородом > 92% без дополнительного кислорода.
  13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными).

Критерии исключения:

• Субъекты не имеют права участвовать в этом исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. ВСЕ пациенты с нарушениями центральной нервной системы (ЦНС), включая ЦНС-2 и ЦНС-3, которые имеют клинически значимые неврологические изменения:

     1. Заболевание ЦНС-3 определяется как обнаруживаемые опухолевые клетки в образце спинномозговой жидкости (СМЖ) с содержанием ≥ 5 лейкоцитов/мм^3, с неврологическими изменениями или без них.
     2. Заболевание ЦНС-2 определяется как обнаруживаемые опухолевые клетки в образце спинномозговой жидкости с содержанием <5 лейкоцитов/мм^3 и неврологическими изменениями.

     Примечание. В этом исследовании могут участвовать субъекты, классифицированные как ЦНС-1 (в спинномозговой жидкости нет обнаруживаемых опухолевых клеток), а также лица без клинически значимых неврологических изменений, классифицированные как ЦНС-2.

  2. Данные МРТ головного мозга показывают лимфому центральной нервной системы. Активная первичная DLBL центральной нервной системы, за исключением случаев, когда поражение ЦНС было эффективно вылечено (т. е. у участников нет симптомов) и до включения в исследование прошел интервал местного лечения >4 недель.
  3. Наличие активных заболеваний центральной нервной системы, таких как эпилепсия, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевания мозжечка или любые аутоиммунные заболевания с поражением ЦНС.
  4. Наличие в анамнезе или одновременное наличие других злокачественных новообразований.
  5. Клинически значимое заболевание сердца или аритмии, которые невозможно контролировать с помощью лекарств.
  6. Наличие или подозрение на грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции, которые не контролируются или требуют внутривенного введения антибиотиков для лечения. Допускаются неосложненные инфекции мочевыводящих путей и неосложненный бактериальный фарингит.
  7. Положительный результат на гепатит B (положительный на HBsAg и/или положительный на коровые антитела гепатита B и ДНК HBV >1000 копий/мл) и гепатит C (положительный на антитела к HCV), сифилис или инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
  8. Наличие любых постоянных или дренажных катетеров (таких как чрескожные нефростомические трубки, постоянные катетеры Фолея, дренажные трубки для желчи или плевральные/перитонеальные/перикардиальные катетеры). Допускается использование специализированных устройств центрального венозного доступа, таких как катетеры Port-A-Cath® или Hickman®.

  9. Предыдущее лечение:

     1. Использование клофарабина или кладрибина в течение 3 месяцев до включения в исследование или использование ПЭГ-аспарагиназы в течение 3 недель до включения в исследование.
     2. Инъекция живых вакцин в течение 4 недель до включения в исследование.
     3. Инфузия донорских лимфоцитов (DLI) в течение 28 дней до включения в исследование.
     4. Любые лекарства, используемые для лечения РТПХ (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат, микофенолат, рапамицин, талидомид) в течение 4 недель до включения в исследование, или иммуносупрессивные антитела (например, анти-CD20, анти-фактор некроза опухоли, анти-интерлейкин-6). или анти-интерлейкин-6-рецептор), использованный в течение 4 недель до включения в исследование.
     5. Иммунная стимуляция или иммуносупрессивная терапия (например, интерферон-α, интерферон-β, IL-2, этанерцепт, инфликсимаб, такролимус, циклоспорин или микофеноловая кислота) в течение 4 недель до включения в исследование.
     6. Любая системная иммуносупрессивная/стимулирующая молекулярная терапия контрольных точек в течение 4 недель до включения в исследование (например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, агонисты OX40, агонисты 4-1BB и т. д.).
     7. Использование системных цитотоксических препаратов в течение 2 недель до включения в исследование, включая ежедневную или еженедельную поддерживающую химиотерапию низкими дозами (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин, хлорамбуцил, метотрексат, винкристин и т. д.).
     8. Факторы роста длительного действия (например, пегилированный филграстим) в течение 14 дней до лейкафереза ​​или факторы роста короткого действия или мобилизирующие агенты (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор/филграстим, плериксафор) в течение 5 дней до лейкафереза.
     9. Лучевая терапия в течение 2 недель до включения в исследование.
     10. Следует избегать использования фармакологических доз кортикостероидов (>5 мг/день преднизона или эквивалентных доз других кортикостероидов) и других иммунодепрессантов в течение 7 дней до включения в исследование.
     11. Применение венетоклакса (ингибитора BCL-2) за 4 дня до лейкафереза.
     12. Таргетная терапия короткого действия (например, ингибиторы тирозинкиназы) в течение 72 часов до лейкафереза.
     13. Иделалисиб (пероральный ингибитор PI3Kδ) в течение 2 дней до лейкафереза.
     14. Леналидомид за 1 день до лейкафереза.
  10. Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) ≥ 2 степени по системе классификации острой РТПХ CIBMTR или требует системного применения стероидов в дозах, превышающих физиологические уровни.
  11. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит или системная волчанка), приводящие к повреждению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/системных средств, модифицирующих заболевание, в течение последних 2 лет.
  12. Перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другие клинически значимые заболевания сердца в течение 12 месяцев до включения в исследование.
  13. Наличие в анамнезе сопутствующего генетического синдрома, связанного с недостаточностью костного мозга, такого как анемия Фанкони, синдром Костмана и синдром Швахмана-Даймонда.
  14. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, требующий системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев до включения в исследование. Субъекты должны принимать профилактические антикоагулянты.
  15. Другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи, рака молочной железы/цервикального канала in situ и других злокачественных опухолей, которые удалось эффективно контролировать без лечения в течение последних пяти лет).
  16. Использование других исследуемых продуктов в течение 30 дней до скрининга.
  17. Беременные или кормящие женщины детородного возраста. Химиотерапия представляет потенциальный риск для плода или ребенка. Женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 2 лет, не считаются детородными.
  18. Субъекты мужского и женского пола, не желающие применять противозачаточные средства с момента согласия и в течение 12 месяцев после завершения лимфодеплетирующей химиотерапии или инфузии CAR Т-клеток (в зависимости от того, что дольше).
  19. Любая медицинская деятельность, которая может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого препарата.
  20. По мнению исследователя, субъект вряд ли выполнит все требуемые протоколом процедуры и последующие визиты или выполнит требования для участия в исследовании.