Eine Studie über CAR-T-Zellen bei rezidiviertem/refraktärem hämatologischem Malignom

Einschlusskriterien:

• Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Nehmen Sie freiwillig an der klinischen Studie teil. Die Person oder der Erziehungsberechtigte versteht die Studie vollständig, unterschreibt die Einverständniserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, alle Studienverfahren zu befolgen und abzuschließen.
  2. Alter ≥ 18 Jahre und < 70 Jahre.

  3. Personen mit refraktärer oder rezidivierender Erkrankung nach aktuellen Standardbehandlungen (einschließlich allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation), die für andere Behandlungsoptionen, wie z. B. eine zweite Stammzelltransplantation, nicht geeignet sind. Die Definition eines rezidivierten/refraktären Lymphoms umfasst eine der folgenden Situationen:

     A. Eine rezidivierende/refraktäre akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (ALL) ist definiert als eine der folgenden Erkrankungen:

     i) Primäre refraktäre Erkrankung.

     ii) Erster Rückfall, wenn die anfängliche Remission ≤ 12 Monate beträgt.

     iii) Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

     iv) Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach allogener Transplantation, vorausgesetzt, dass sich die Person zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 100 Tage nach der Stammzelltransplantation befindet und in den letzten 4 Wochen vor der Einschreibung keine immunsuppressiven Medikamente erhalten hat, mit Ausnahme niedrig dosierter Medikamente Steroide (≤ 5 mg Prednison oder Äquivalent).

     B. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Ph+ B-Zell-ALL, die eine Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) nicht vertragen oder für diese nicht geeignet sind oder die nach Erhalt von mindestens zwei verschiedenen TKI-Behandlungen einen Rückfall/refraktäre Erkrankung haben.

     C. Rezidiviertes/refraktäres, von B-Zellen abgeleitetes Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und Hodgkin-Lymphom (HL), definiert als eines der folgenden:

     i) Kein Ansprechen auf die Erstlinienbehandlung (primäre refraktäre Erkrankung, ausgenommen Personen, die die Erstlinienbehandlung nicht vertragen);

     • Krankheitsprogression (PD), wie nach der Erstbehandlung beurteilt.
     • Bestes Ansprechen der SD nach mindestens 4 Zyklen Erstlinienbehandlung (z. B. 4 Zyklen RCHOP), wobei die Dauer der SD 6 Monate nach der letzten Dosis nicht überschreitet.

     ii) Keine Reaktion auf Zweitlinien- oder weitere Behandlungen.

     • PD als beste Reaktion auf das neueste Behandlungsschema.
     • Beste Wirksamkeit der letzten Behandlungslinie als SD nach mindestens 2 Zyklen, wobei die Dauer der SD 6 Monate nach der letzten Dosis nicht überschreitet.

     iii) Refraktär nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT).

     • Krankheitsprogression oder Rückfall ≤ 12 Monate nach der ASCT (bei Patienten mit Rückfall muss ein durch Biopsie nachgewiesener Rückfall vorliegen).
     • Wenn nach der ASCT eine Rettungsbehandlung durchgeführt wird, dürfen die Probanden auf die letzte Behandlungslinie nicht ansprechen oder einen Rückfall erleiden.
     • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

  4. Indikationen für die Aufnahme in die Kohorte der Anti-CD19-CAR-T-Zellen:

     1. CD19+ ALL-Patienten mit Knochenmarksausstrichberichten, die Tumorzellen ≥ 5 % zeigen.

     2. CD19+ NHL-Patienten, die einen der folgenden Subtypen erfüllen:

        • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben (DLBCL-NOS)
        • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)
        • Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL), zuvor wegen follikulärem Lymphom behandelt und dann in refraktäres DLBCL umgewandelt
        • Mantelzelllymphom
        • Hochgradiges B-Zell-Lymphom
        • Chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom (CLL/SLL)

  5. Subtypen von Lymphomen, die für die Aufnahme in die Kohorte der Anti-CD20/30-CAR-T-Zellen berücksichtigt wurden:

     • Zuvor eine Anti-CD20/30-CAR-T-Zelltherapie erhalten, mit positiver CD20-Expression bei der Einschreibung.
     • Lymphom mit doppelt positiver Expression von CD20/CD30.

  6. Indikationen für die Aufnahme in die Kohorte der Anti-CD30-CAR-T-Zellen:

     • CD30 positiver HL
     • CD30-positives T-Zell-Lymphom
  7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
  8. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen.
  9. Ausreichender venöser Zugang (zur Apherese) und keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzelltrennung.

  10. Labortests während des Screenings müssen die folgenden Anforderungen erfüllen und der Proband darf innerhalb von 7 Tagen keine Zellwachstumsfaktoren (langwirksame koloniestimulierende Faktoren (G-CSF/PEG-CSF) erfordern ein 2-wöchiges Intervall) und keine Blutplättchentransfusionen erhalten haben vor der hämatologischen Untersuchung:

      1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0×10^9/L (der Zustand ALLER Patienten wird vom Prüfer bestimmt).
      2. Hämoglobin ≥ 60 g/L (ohne Transfusion roter Blutkörperchen in den letzten 14 Tagen).
      3. Thrombozyten ≥ 50×10^9/L (der Zustand ALLER Patienten wird vom Prüfer bestimmt).
      4. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
      6. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Kreatinin <1,5×ULN und geschätzte Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min.
  11. Ejektionsfraktion ≥ 45 %, mit Echokardiogramm (ECHO), das bestätigt, dass kein Perikarderguss vorliegt (mit Ausnahme kleiner oder physiologischer Mengen), und Elektrokardiogramm-Ergebnissen ohne klinische Bedeutung.
  12. Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % ohne zusätzlichen Sauerstoff.
  13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig).

Ausschlusskriterien:

• Probanden sind nicht zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. ALLE Patienten mit Anomalien des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich ZNS-2 und ZNS-3, die klinisch signifikante neurologische Veränderungen aufweisen:

     1. Eine ZNS-3-Erkrankung ist definiert als nachweisbare Tumorzellen in der Liquorprobe (CSF) mit ≥ 5 Leukozyten/mm^3, mit oder ohne neurologische Veränderungen.
     2. Eine ZNS-2-Erkrankung ist definiert als nachweisbare Tumorzellen in der Liquorprobe mit < 5 WBCs/mm^3 und mit neurologischen Veränderungen.

     Hinweis: Zur Teilnahme an dieser Studie sind Personen geeignet, die als ZNS-1 (keine nachweisbaren Tumorzellen im Liquor) eingestuft sind, und Personen ohne klinisch signifikante neurologische Veränderungen, die als ZNS-2 eingestuft sind.

  2. Der MRT-Befund des Gehirns zeigt ein Lymphom des Zentralnervensystems. Aktives DLBL des primären Zentralnervensystems, es sei denn, die ZNS-Beteiligung wurde wirksam behandelt (d. h. die Teilnehmer sind asymptomatisch) und es gab ein lokales Behandlungsintervall von > 4 Wochen vor der Einschreibung.
  3. Vorliegen aktiver Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Epilepsie, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutungen, Demenz, Erkrankungen des Kleinhirns oder andere Autoimmunerkrankungen mit ZNS-Beteiligung.
  4. Eine Vorgeschichte oder das gleichzeitige Vorliegen anderer bösartiger Erkrankungen.
  5. Klinisch bedeutsame Herzerkrankungen oder Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden können.
  6. Vorliegen oder Verdacht auf Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die unkontrolliert sind oder zur Behandlung intravenöse Antibiotika erfordern. Erlaubt sind unkomplizierte Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis.
  7. Positiv für Hepatitis B (positiv für HBsAg und/oder positiv für Hepatitis B-Kernantikörper und HBV-DNA > 1000 Kopien/ml) und Hepatitis C (positiv für HCV-Antikörper), Syphilis oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  8. Vorhandensein von Verweil- oder Drainagekathetern (z. B. perkutanen Nephrostomiekanülen, Foley-Verweilkathetern, Gallendrainageschläuchen oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkathetern). Die Verwendung spezieller zentralvenöser Zugangsgeräte wie Port-A-Cath®- oder Hickman®-Katheter ist zulässig.

  9. Vorherige Medikamente:

     1. Verwendung von Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Verwendung von PEG-Asparaginase innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung.
     2. Injektion von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
     3. Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
     4. Alle Medikamente, die zur Behandlung von GVHD (wie Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat, Mycophenolat, Rapamycin, Thalidomid) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung verwendet werden, oder immunsuppressive Antikörper (wie Anti-CD20, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor, Anti-Interleukin-6). oder Anti-Interleukin-6-Rezeptor) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung verwendet.
     5. Immunstimulation oder immunsuppressive Therapie (wie Interferon-α, Interferon-β, IL-2, Etanercept, Infliximab, Tacrolimus, Cyclosporin oder Mycophenolsäure) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
     6. Jede systemische immunsuppressive/stimulierende Checkpoint-Molekültherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (wie Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten usw.).
     7. Verwendung systemischer Zytostatika innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich täglicher oder wöchentlicher niedrig dosierter Erhaltungschemotherapie (wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin, Chlorambucil, Methotrexat, Vincristin usw.).
     8. Langwirksame Wachstumsfaktoren (z. B. pegyliertes Filgrastim) innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese oder kurzwirksame Wachstumsfaktoren oder Mobilisierungsmittel (z. B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor/Filgrastim, Plerixafor) innerhalb von 5 Tagen vor der Leukapherese.
     9. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
     10. Die Verwendung pharmakologischer Dosen von Kortikosteroiden (> 5 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) und anderer immunsuppressiver Medikamente muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung vermieden werden.
     11. Anwendung von Venetoclax (BCL-2-Inhibitor) innerhalb von 4 Tagen vor der Leukapherese.
     12. Kurzwirksame gezielte Therapie (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) innerhalb von 72 Stunden vor der Leukapherese.
     13. Idelalisib (oraler PI3Kδ-Inhibitor) innerhalb von 2 Tagen vor der Leukapherese.
     14. Lenalidomid innerhalb eines Tages vor der Leukapherese.
  10. Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) ≥ Grad 2 im CIBMTR-Bewertungssystem für akute GVHD oder erfordert systemische Steroide in Dosen, die über dem physiologischen Niveau liegen.
  11. Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus), die zu einer Endorganverletzung führten oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Medikamente erforderten.
  12. Eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
  13. Eine Vorgeschichte eines begleitenden genetischen Syndroms im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom und Shwachman-Diamond-Syndrom.
  14. Eine Vorgeschichte von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine systemische Antikoagulation erforderte. Die Probanden müssen vorbeugend gerinnungshemmende Medikamente einnehmen.
  15. Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Brust-/Gebärmutterhalskrebs und anderen bösartigen Tumoren, die in den letzten fünf Jahren ohne Behandlung wirksam kontrolliert werden konnten).
  16. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
  17. Schwangere oder stillende Frauen im gebärfähigen Alter. Eine Chemotherapie birgt potenzielle Risiken für den Fötus oder Säugling. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder sich seit mindestens 2 Jahren in der Postmenopause befinden, gelten nicht als gebärfähig.
  18. Männliche und weibliche Probanden, die vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 12 Monate nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie oder CAR-T-Zellen-Infusion (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nicht bereit sind, Empfängnisverhütung durchzuführen.
  19. Alle medizinischen Aktivitäten, die die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten.
  20. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle protokollerforderlichen Verfahren und Nachuntersuchungen abschließt oder die Anforderungen für die Teilnahme an der Studie erfüllt.