Um estudo de células T CAR em malignidade hematológica recidivante/refratária

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

  1. Participar voluntariamente do estudo clínico. O indivíduo ou responsável legal compreende totalmente o estudo, assina o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e está disposto e é capaz de seguir e concluir todos os procedimentos do estudo.
  2. Idade ≥ 18 anos e < 70 anos.

  3. Indivíduos com doença refratária ou recidivante após tratamentos padrão atuais (incluindo transplante alogênico ou autólogo de células-tronco hematopoiéticas) que não são adequados para outras opções de tratamento, como um segundo transplante de células-tronco. As definições de linfoma recidivante/refratário incluem uma das seguintes situações:

     um. A leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante/refratária (LLA) é definida como um dos seguintes:

     i) Doença refratária primária.

     ii) Primeira recidiva se a remissão inicial for ≤ 12 meses.

     iii) Recidiva ou doença refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.

     iv) Recidiva ou doença refratária após transplante alogênico, desde que no momento da inscrição, o sujeito esteja pelo menos 100 dias após o transplante de células-tronco e não tenha recebido medicamentos imunossupressores por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, exceto para doses baixas esteróides (≤ 5 mg de prednisona ou equivalente).

     b. Indivíduos com LLA de células B Ph +, que são intolerantes ou inelegíveis para o tratamento com inibidor de tirosina quinase (TKI), ou que apresentam doença recidivante/refratária após receber pelo menos dois tratamentos diferentes com TKI, são elegíveis.

     c. Linfoma não-Hodgkin (NHL) derivado de células B recidivante/refratário e linfoma de Hodgkin (LH) definidos como um dos seguintes:

     i) Sem resposta ao tratamento de primeira linha (doença refratária primária, excluindo indivíduos intolerantes ao tratamento de primeira linha);

     • Progressão da doença (DP) avaliada após tratamento de primeira linha.
     • Melhor resposta de DS após pelo menos 4 ciclos de tratamento de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de RCHOP), com duração de DS não superior a 6 meses após a última dose.

     ii) Nenhuma resposta a tratamentos de segunda linha ou mais.

     • PD como a melhor resposta ao regime de tratamento mais recente.
     • Melhor eficácia da última linha de tratamento como DS após pelo menos 2 ciclos, com a duração do DS não excedendo 6 meses após a última dose.

     iii) Refratário após transplante autólogo de células-tronco (ASCT).

     • Progressão da doença ou recidiva ≤ 12 meses após o ASCT (pacientes recidivantes devem ter recidiva comprovada por biópsia).
     • Se o tratamento de resgate for realizado após o ASCT, os indivíduos não devem ter resposta ou recidiva após a última linha de tratamento.
     • Doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.

  4. Indicações incluídas para inscrição na coorte de células T anti-CD19-CAR:

     1. Pacientes com LLA CD19+, com laudos de esfregaço de medula óssea mostrando células tumorais ≥ 5%.

     2. Pacientes com LNH CD19+ que atendem a um dos seguintes subtipos:

        • Linfoma difuso de grandes células B, sem outra especificação (DLBCL-NOS)
        • Linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL)
        • Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado para linfoma folicular e depois transformado em DLBCL refratário
        • Linfoma de células do manto
        • Linfoma de células B de alto grau
        • Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/SLL)

  5. Subtipos de linfoma incluídos para inclusão na coorte de células T anti-CD20/30-CAR:

     • Recebeu anteriormente terapia com células T anti-CD20/30-CAR, com expressão de CD20 positiva no momento da inscrição.
     • Linfoma com dupla expressão positiva de CD20/CD30.

  6. Indicações incluídas para inscrição na coorte de células T anti-CD30-CAR:

     • CD30 HL positivo
     • Linfoma de células T CD30 positivo
  7. Status de desempenho ECOG ≤ 2.
  8. Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
  9. Acesso venoso adequado (para aférese) e nenhuma outra contra-indicação para separação de células sanguíneas.

  10. Os testes laboratoriais durante a triagem devem atender aos seguintes requisitos, e o sujeito não deve ter recebido fatores de crescimento celular (fatores estimuladores de colônias de ação prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requerem um intervalo de 2 semanas) e transfusões de plaquetas dentro de 7 dias antes da avaliação hematológica:

      1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0×10^9/L (a condição de TODOS os pacientes é determinada pelo investigador).
      2. Hemoglobina ≥ 60 g/L (sem transfusão de hemácias nos últimos 14 dias).
      3. Plaquetas ≥ 50×10^9/L (a condição de TODOS os pacientes é determinada pelo investigador).
      4. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5× o limite superior do normal (LSN).
      6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Creatinina <1,5×ULN e depuração estimada de creatinina ≥60 mL/min.
  11. Fração de ejeção ≥ 45%, com ecocardiograma (ECO) confirmando ausência de derrame pericárdico (excluindo quantidades pequenas ou fisiológicas) e resultados de eletrocardiograma sem significado clínico.
  12. Saturação basal de oxigênio > 92% sem oxigênio suplementar.
  13. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez sérico ou urinário (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).

Critérios de exclusão:

• Os indivíduos não são elegíveis para participar deste estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

  1. TODOS os pacientes com anomalias do sistema nervoso central (SNC), incluindo SNC-2 e SNC-3, que apresentam alterações neurológicas clinicamente significativas:

     1. A doença do SNC-3 é definida como células tumorais detectáveis ​​na amostra de líquido cefalorraquidiano (LCR) com ≥ 5 leucócitos/mm^3, com ou sem alterações neurológicas.
     2. A doença do SNC-2 é definida como células tumorais detectáveis ​​na amostra de LCR com <5 leucócitos/mm^3 e com alterações neurológicas.

     Nota: Indivíduos classificados como CNS-1 (sem células tumorais detectáveis ​​no LCR) e aqueles sem alterações neurológicas clinicamente significativas classificadas como CNS-2 são elegíveis para participar deste estudo.

  2. Evidências de ressonância magnética cerebral mostram linfoma do sistema nervoso central. DLBL primário ativo do sistema nervoso central, a menos que o envolvimento do SNC tenha sido efetivamente tratado (ou seja, os participantes sejam assintomáticos) e tenha havido um intervalo de tratamento local de> 4 semanas antes da inscrição.
  3. Presença de doenças ativas do sistema nervoso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doenças cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes com envolvimento do SNC.
  4. História ou presença concomitante de outras doenças malignas.
  5. Doença cardíaca clinicamente significativa ou arritmias que não podem ser controladas com medicamentos.
  6. Presença ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras que não estão controladas ou que requerem antibióticos intravenosos para tratamento. São permitidas infecções não complicadas do trato urinário e faringite bacteriana não complicada.
  7. Positivo para hepatite B (positivo para HBsAg e/ou positivo para anticorpo central da hepatite B e DNA do HBV >1000 cópias/mL) e hepatite C (positivo para anticorpos do HCV), sífilis ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  8. Presença de quaisquer cateteres de demora ou de drenagem (como tubos de nefrostomia percutânea, cateteres de Foley de demora, tubos de drenagem de bile ou cateteres pleurais/peritoneais/pericárdicos). É permitida a utilização de dispositivos especializados de acesso venoso central, como cateteres Port-A-Cath® ou Hickman®.

  9. Medicação prévia:

     1. Uso de clofarabina ou cladribina nos 3 meses anteriores à inscrição, ou uso de PEG-asparaginase nas 3 semanas anteriores à inscrição.
     2. Injeção de vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     3. Infusão de linfócitos do doador (DLI) dentro de 28 dias antes da inscrição.
     4. Quaisquer medicamentos usados ​​para o tratamento de GVHD (como inibidores de calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina, talidomida) nas 4 semanas anteriores à inscrição, ou anticorpos imunossupressores (como anti-CD20, antifator de necrose tumoral, anti-interleucina-6 , ou receptor anti-interleucina-6) usado nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     5. Estimulação imunológica ou terapia imunossupressora (como interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina ou ácido micofenólico) nas 4 semanas anteriores à inscrição.
     6. Qualquer terapia com molécula de ponto de verificação imunossupressora/estimulatória sistêmica nas 4 semanas anteriores à inscrição (como ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, agonistas de OX40, agonistas de 4-1BB, etc.).
     7. Uso de medicamentos citotóxicos sistêmicos nas 2 semanas anteriores à inscrição, incluindo quimioterapia de manutenção em baixas doses diária ou semanal (como ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clorambucil, metotrexato, vincristina, etc.).
     8. Fatores de crescimento de ação prolongada (por exemplo, filgrastim peguilado) nos 14 dias anteriores à leucaferese, ou fatores de crescimento de ação curta ou agentes mobilizadores (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos/filgrastim, plerixafor) nos 5 dias anteriores à leucaferese.
     9. Radioterapia nas 2 semanas anteriores à inscrição.
     10. O uso de doses farmacológicas de corticosteróides (>5 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides) e outros medicamentos imunossupressores deve ser evitado nos 7 dias anteriores à inscrição.
     11. Uso de venetoclax (inibidor de BCL-2) nos 4 dias anteriores à leucaferese.
     12. Terapia direcionada de ação curta (por exemplo, inibidores de tirosina quinase) nas 72 horas anteriores à leucaferese.
     13. Idelalisibe (inibidor oral de PI3Kδ) 2 dias antes da leucaferese.
     14. Lenalidomida 1 dia antes da leucaferese.
  10. Doença ativa do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ≥ grau 2 no sistema de classificação de GVHD aguda CIBMTR ou requer esteróides sistêmicos em doses superiores aos níveis fisiológicos.
  11. Uma história de doenças autoimunes (como doença de Crohn, artrite reumatóide ou lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão-alvo ou requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores da doença sistêmica nos últimos 2 anos.
  12. Uma história de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas nos 12 meses anteriores à inscrição.
  13. História de uma síndrome genética concomitante associada à insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann e síndrome de Shwachman-Diamond.
  14. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer anticoagulação sistêmica nos 6 meses anteriores à inscrição. Os indivíduos precisam estar sob medicação anticoagulante preventiva.
  15. História de outras doenças malignas (exceto câncer de pele não melanoma, câncer de mama/cervical in situ e outros tumores malignos que foram efetivamente controlados sem tratamento nos últimos cinco anos).
  16. Uso de outros produtos sob investigação nos 30 dias anteriores à triagem.
  17. Mulheres grávidas ou amamentando em idade fértil. A quimioterapia apresenta riscos potenciais para o feto ou bebê. Mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar.
  18. Indivíduos do sexo masculino e feminino que não desejam praticar o controle da natalidade desde o momento do consentimento até 12 meses após a conclusão da quimioterapia linfodepletora ou infusão de células T CAR (o que for mais longo).
  19. Quaisquer atividades médicas que possam interferir na avaliação de segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
  20. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito complete todos os procedimentos exigidos pelo protocolo e visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos para participar do estudo.