Une étude des cellules CAR-T dans les tumeurs hématologiques récidivantes/réfractaires

Critères d'intégration :

• Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'étude :

  1. Participer volontairement à l'étude clinique. L'individu ou le tuteur légal comprend parfaitement l'étude, signe le formulaire de consentement éclairé (ICF) et est disposé et capable de suivre et de terminer toutes les procédures d'essai.
  2. Âge ≥ 18 ans et < 70 ans.

  3. Sujets atteints d'une maladie réfractaire ou en rechute après les traitements standard actuels (y compris la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou autologues) qui ne conviennent pas à d'autres options de traitement, comme une deuxième greffe de cellules souches. Les définitions du lymphome récidivant/réfractaire incluent l’une des situations suivantes :

     un. La leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire est définie comme l'un des éléments suivants :

     i) Maladie primaire réfractaire.

     ii) Première rechute si la rémission initiale est ≤ 12 mois.

     iii) Rechute ou maladie réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique.

     iv) Rechute ou maladie réfractaire après une allogreffe, à condition qu'au moment de l'inscription, le sujet soit au moins 100 jours après la greffe de cellules souches et n'ait pas reçu de médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 4 semaines avant l'inscription, sauf à faible dose stéroïdes (≤ 5 mg de prednisone ou équivalent).

     b. Sujets atteints de LAL à cellules B Ph+, intolérants ou inéligibles au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), ou qui ont une maladie récidivante/réfractaire après avoir reçu au moins deux traitements ITK différents, sont éligibles.

     c. Lymphome non hodgkinien (LNH) dérivé des cellules B en rechute/réfractaire et lymphome hodgkinien (LH) défini comme l'un des éléments suivants :

     i) Absence de réponse au traitement de première intention (maladie primaire réfractaire, excluant les sujets intolérants au traitement de première intention) ;

     • Progression de la maladie (PD) évaluée après le traitement de première intention.
     • Meilleure réponse du SD après au moins 4 cycles de traitement de première intention (par exemple 4 cycles de RCHOP), avec une durée du SD ne dépassant pas 6 mois après la dernière dose.

     ii) Aucune réponse aux traitements de deuxième intention ou à plusieurs.

     • La MP est la meilleure réponse au schéma thérapeutique le plus récent.
     • Meilleure efficacité de la dernière ligne de traitement sous forme de SD après au moins 2 cycles, avec une durée de SD n'excédant pas 6 mois après la dernière dose.

     iii) Réfractaire après greffe de cellules souches autologues (ASCT).

     • Progression de la maladie ou rechute ≤ 12 mois après l'ASCT (les patients en rechute doivent avoir une rechute prouvée par biopsie).
     • Si un traitement de sauvetage est effectué après ASCT, les sujets ne doivent avoir aucune réponse ou avoir rechuté après la dernière ligne de traitement.
     • Maladie en rechute ou réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique.

  4. Indications incluses pour l'inscription dans la cohorte de lymphocytes T anti-CD19-CAR :

     1. Patients atteints de LAL CD19+, avec des frottis de moelle osseuse montrant des cellules tumorales ≥ 5 %.

     2. Patients LNH CD19+ répondant à l’un des sous-types suivants :

        • Lymphome diffus à grandes cellules B, non spécifié ailleurs (DLBCL-NOS)
        • Lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL)
        • Lymphome folliculaire transformé (TFL), préalablement traité pour lymphome folliculaire puis transformé en DLBCL réfractaire
        • Lymphome à cellules du manteau
        • Lymphome à cellules B de haut grade
        • Leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (LLC/SLL)

  5. Sous-types de lymphome inclus pour l'inscription dans la cohorte de lymphocytes T anti-CD20/30-CAR :

     • A déjà reçu une thérapie par cellules T anti-CD20/30-CAR, avec une expression CD20 positive au moment de l'inscription.
     • Lymphome avec double expression positive de CD20/CD30.

  6. Indications incluses pour l'inscription dans la cohorte des lymphocytes T anti-CD30-CAR :

     • CD30 positif HL
     • Lymphome à cellules T CD30 positif
  7. Statut de performance ECOG ≤ 2.
  8. Survie attendue d'au moins 12 semaines.
  9. Accès veineux adéquat (pour l'aphérèse) et aucune autre contre-indication à la séparation des cellules sanguines.

  10. Les tests de laboratoire lors du dépistage doivent répondre aux exigences suivantes et le sujet ne doit pas avoir reçu de facteurs de croissance cellulaire (les facteurs de stimulation des colonies à action prolongée (G-CSF/PEG-CSF) nécessitent un intervalle de 2 semaines) ni de transfusions de plaquettes dans les 7 jours. avant le bilan hématologique :

      1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0×10^9/L (l'état de TOUS les patients est déterminé par l'investigateur).
      2. Hémoglobine ≥ 60 g/L (sans transfusion de globules rouges au cours des 14 derniers jours).
      3. Plaquettes ≥ 50×10^9/L (l'état de TOUS les patients est déterminé par l'investigateur).
      4. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
      6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
      7. Créatinine <1,5 × LSN et clairance de la créatinine estimée ≥60 ml/min.
  11. Fraction d'éjection ≥ 45 %, avec échocardiogramme (ECHO) confirmant l'absence d'épanchement péricardique (à l'exclusion des quantités petites ou physiologiques) et résultats d'électrocardiogramme sans signification clinique.
  12. Saturation de base en oxygène > 92 % sans oxygène supplémentaire.
  13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).

Critères d'exclusion :

• Les sujets ne sont pas éligibles pour participer à cette étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

  1. TOUS les patients présentant des anomalies du système nerveux central (SNC), y compris le SNC-2 et le SNC-3, qui entraînent des modifications neurologiques cliniquement significatives :

     1. La maladie du SNC-3 est définie comme des cellules tumorales détectables dans l'échantillon de liquide céphalo-rachidien (LCR) avec ≥ 5 leucocytes/mm^3, avec ou sans modifications neurologiques.
     2. La maladie du SNC-2 est définie comme des cellules tumorales détectables dans l'échantillon de LCR avec < 5 leucocytes/mm^3 et présentant des modifications neurologiques.

     Remarque : les sujets classés comme CNS-1 (aucune cellule tumorale détectable dans le LCR) et ceux ne présentant aucun changement neurologique cliniquement significatif classé comme CNS-2 sont éligibles pour participer à cette étude.

  2. Les preuves d'IRM cérébrale montrent un lymphome du système nerveux central. DLBL du système nerveux central primaire actif, à moins que l'atteinte du SNC ait été traitée efficacement (c'est-à-dire que les participants sont asymptomatiques) et qu'il y a eu un intervalle de traitement local de > 4 semaines avant l'inscription.
  3. Présence de maladies actives du système nerveux central, telles que l'épilepsie, l'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, la démence, les maladies cérébelleuses ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
  4. Des antécédents ou la présence concomitante d'autres tumeurs malignes.
  5. Maladie cardiaque ou arythmies cliniquement significatives qui ne peuvent être contrôlées par des médicaments.
  6. Présence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres qui ne sont pas contrôlées ou nécessitent des antibiotiques intraveineux pour le traitement. Les infections urinaires non compliquées et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées.
  7. Positif pour l'hépatite B (positif pour l'AgHBs et/ou positif pour les anticorps anti-hépatite B et l'ADN du VHB > 1 000 copies/mL) et l'hépatite C (positif pour les anticorps anti-VHC), la syphilis ou l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  8. Présence de cathéters à demeure ou de drainage (tels que des tubes de néphrostomie percutanée, des cathéters de Foley à demeure, des tubes de drainage biliaire ou des cathéters pleuraux/péritonéaux/péricardiques). L'utilisation de dispositifs spécialisés d'accès veineux central, tels que les cathéters Port-A-Cath® ou Hickman®, est autorisée.

  9. Médicament antérieur :

     1. Utilisation de clofarabine ou de cladribine dans les 3 mois précédant l'inscription, ou utilisation de PEG-asparaginase dans les 3 semaines précédant l'inscription.
     2. Injection de vaccins vivants dans les 4 semaines précédant l'inscription.
     3. Perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) dans les 28 jours précédant l'inscription.
     4. Tout médicament utilisé pour le traitement de la GVH (tels que les inhibiteurs de la calcineurine, le méthotrexate, le mycophénolate, la rapamycine, la thalidomide) dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou les anticorps immunosuppresseurs (tels que les anti-CD20, les facteurs de nécrose tumorale, les anti-interleukine-6). , ou récepteur anti-interleukine-6) utilisé dans les 4 semaines précédant l'inscription.
     5. Stimulation immunitaire ou traitement immunosuppresseur (tel que l'interféron-α, l'interféron-β, l'IL-2, l'étanercept, l'infliximab, le tacrolimus, la cyclosporine ou l'acide mycophénolique) dans les 4 semaines précédant l'inscription.
     6. Toute thérapie systémique par molécule de point de contrôle immunosuppresseur/stimulateur dans les 4 semaines précédant l'inscription (comme l'ipilimumab, le nivolumab, le pembrolizumab, l'atezolizumab, les agonistes OX40, les agonistes 4-1BB, etc.).
     7. Utilisation de médicaments cytotoxiques systémiques dans les 2 semaines précédant l'inscription, y compris une chimiothérapie d'entretien quotidienne ou hebdomadaire à faible dose (comme le cyclophosphamide, l'ifosfamide, la bendamustine, le chlorambucil, le méthotrexate, la vincristine, etc.).
     8. Facteurs de croissance à action prolongée (par exemple, filgrastim pégylé) dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, ou facteurs de croissance à courte durée d'action ou agents mobilisateurs (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes/filgrastim, plérixafor) dans les 5 jours précédant la leucaphérèse.
     9. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inscription.
     10. Utilisation de doses pharmacologiques de corticostéroïdes (> 5 mg/jour de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes) et d'autres médicaments immunosuppresseurs doivent être évités dans les 7 jours précédant l'inscription.
     11. Utilisation de vénétoclax (inhibiteur de BCL-2) dans les 4 jours précédant la leucaphérèse.
     12. Traitement ciblé à courte durée d'action (par exemple, inhibiteurs de la tyrosine kinase) dans les 72 heures précédant la leucaphérèse.
     13. Idélalisib (inhibiteur oral de PI3Kδ) dans les 2 jours précédant la leucaphérèse.
     14. Lénalidomide dans la journée précédant la leucaphérèse.
  10. Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) ≥ grade 2 sur le système de notation CIBMTR de la GVHD aiguë ou nécessite des stéroïdes systémiques à des doses supérieures aux niveaux physiologiques.
  11. Des antécédents de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus systémique) entraînant une lésion d'un organe cible ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.
  12. Des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives dans les 12 mois précédant l'inscription.
  13. Une histoire d'un syndrome génétique concomitant associé à une insuffisance médullaire telle que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann et le syndrome de Shwachman-Diamond.
  14. Des antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation systémique dans les 6 mois précédant l'inscription. Les sujets doivent prendre des médicaments anticoagulants préventifs.
  15. Des antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer du sein/du col de l'utérus in situ et d'autres tumeurs malignes qui ont été efficacement contrôlées sans traitement au cours des cinq dernières années).
  16. Utilisation d'autres produits expérimentaux dans les 30 jours précédant le dépistage.
  17. Femmes enceintes ou allaitantes en âge de procréer. La chimiothérapie présente des risques potentiels pour le fœtus ou le nourrisson. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.
  18. Sujets masculins et féminins refusant de pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment du consentement jusqu'à 12 mois après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive ou de la perfusion de cellules CAR T (selon la période la plus longue).
  19. Toute activité médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
  20. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet termine toutes les procédures et visites de suivi requises par le protocole, ou se conforme aux exigences de participation à l'étude.