En studie av CAR T-celler i residiverende/refraktær hematologisk malignitet

Inkluderingskriterier:

• Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for studien:

  1. Delta frivillig i den kliniske studien. Individet eller den juridiske vergen forstår studien fullt ut, signerer skjemaet for informert samtykke (ICF), og er villig og i stand til å følge og fullføre alle prøveprosedyrer.
  2. Alder ≥ 18 år og < 70 år.

  3. Personer med refraktær eller residiverende sykdom etter gjeldende standardbehandlinger (inkludert allogen eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon) som ikke er egnet for andre behandlingsalternativer, for eksempel en andre stamcelletransplantasjon. Definisjonene av residiverende/refraktær lymfom inkluderer en av følgende situasjoner:

     en. Residiverende/refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi (ALL) er definert som en av følgende:

     i) Primær refraktær sykdom.

     ii) Første tilbakefall hvis den første remisjonen er ≤ 12 måneder.

     iii) Tilbakefall eller refraktær sykdom etter to eller flere linjer med systemisk terapi.

     iv) Tilbakefall eller refraktær sykdom etter allogen transplantasjon, forutsatt at forsøkspersonen på registreringstidspunktet er minst 100 dager etter stamcelletransplantasjon og ikke har mottatt immunsuppressive legemidler i minst 4 uker før registrering, bortsett fra lavdose steroider (≤ 5 mg prednison eller tilsvarende).

     b. Pasienter med Ph+ B-celle ALL, som er intolerante eller ikke kvalifisert for behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), eller som har residiverende/refraktær sykdom etter å ha mottatt minst to forskjellige TKI-behandlinger, er kvalifisert.

     c. Tilbakefallende/refraktær B-celle-avledet non-Hodgkin lymfom (NHL) og Hodgkin lymfom (HL) definert som ett av følgende:

     i) Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom, unntatt pasienter som ikke tåler førstelinjebehandling);

     • Sykdomsprogresjon (PD) vurdert etter førstelinjebehandling.
     • Best respons av SD etter minst 4 sykluser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 sykluser med RCHOP), med SD-varighet som ikke overstiger 6 måneder etter siste dose.

     ii) Ingen respons på andrelinjebehandlinger eller flere behandlinger.

     • PD som den beste responsen på det siste behandlingsregimet.
     • Beste effekt av siste behandlingslinje som SD etter minst 2 sykluser, med varigheten av SD som ikke overstiger 6 måneder etter siste dose.

     iii) Refraktær etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT).

     • Sykdomsprogresjon eller tilbakefall ≤ 12 måneder etter ASCT (residivpasienter må ha biopsi-påvist tilbakefall).
     • Dersom bergingsbehandling utføres etter ASCT, må forsøkspersonene ikke ha respons på eller få tilbakefall etter siste behandlingslinje.
     • Tilbakefallende eller refraktær sykdom etter to eller flere linjer med systemisk terapi.

  4. Indikasjoner inkludert for registrering i kohorten av anti-CD19-CAR T-celler:

     1. CD19+ ALL-pasienter, med benmargsutstryksrapporter som viser tumorceller ≥ 5 %.

     2. CD19+ NHL-pasienter som møter en av følgende undertyper:

        • Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke spesifisert på annen måte (DLBCL-NOS)
        • Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
        • Transformert follikulært lymfom (TFL), tidligere behandlet for follikulært lymfom og deretter transformert til refraktært DLBCL
        • Mantelcellelymfom
        • Høygradig B-celle lymfom
        • Kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfatisk lymfom (KLL/SLL)

  5. Undertyper av lymfom inkludert for registrering i kohorten av anti-CD20/30-CAR T-celler:

     • Tidligere mottatt anti-CD20/30-CAR T-celleterapi, med CD20-ekspresjon positiv ved innrullering.
     • Lymfom med dobbelt positiv uttrykk for CD20/CD30.

  6. Indikasjoner inkludert for påmelding i kohorten av anti-CD30-CAR T-celle:

     • CD30 positiv HL
     • CD30 positivt T-celle lymfom
  7. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
  8. Forventet overlevelse på minst 12 uker.
  9. Tilstrekkelig venøs tilgang (for aferese) og ingen andre kontraindikasjoner for separasjon av blodceller.

  10. Laboratorietester under screening må oppfylle følgende krav, og forsøkspersonen skal ikke ha fått cellevekstfaktorer (langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer (G-CSF/PEG-CSF) krever 2 ukers intervall) og blodplatetransfusjoner innen 7 dager før hematologisk vurdering:

      1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0×10^9/L (tilstanden til ALLE pasienter bestemmes av utrederen).
      2. Hemoglobin ≥ 60 g/L (uten transfusjon av røde blodlegemer de siste 14 dagene).
      3. Blodplater ≥ 50×10^9/L (tilstanden til ALLE pasienter bestemmes av etterforskeren).
      4. Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN).
      6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Kreatinin <1,5×ULN og estimert kreatininclearance ≥60 ml/min.
  11. Ejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, med ekkokardiogram (ECHO) som bekrefter ingen perikardiell effusjon (unntatt små eller fysiologiske mengder), og elektrokardiogramresultater uten klinisk betydning.
  12. Baseline oksygenmetning > 92 % uten ekstra oksygen.
  13. Kvinner i fertil alder må ha et negativt resultat på serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke som fertile).

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersoner er ikke kvalifisert til å delta i denne studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

  1. ALLE pasienter med avvik i sentralnervesystemet (CNS), inkludert CNS-2 og CNS-3 som er av klinisk signifikante nevrologiske endringer:

     1. CNS-3 sykdom er definert som påvisbare tumorceller i cerebrospinalvæskeprøven (CSF) med ≥ 5 WBCs/mm^3, med eller uten nevrologiske endringer.
     2. CNS-2 sykdom er definert som påvisbare tumorceller i CSF-prøven med < 5 WBCs/mm^3 og med nevrologiske endringer.

     Merk: Personer klassifisert som CNS-1 (ingen påvisbare tumorceller i CSF) og de uten klinisk signifikante nevrologiske endringer klassifisert som CNS-2 er kvalifisert til å delta i denne studien.

  2. Hjerne MR-bevis viser sentralnervesystemets lymfom. Aktivt primært sentralnervesystem DLBL, med mindre CNS-involvering har blitt effektivt behandlet (dvs. deltakerne er asymptomatiske) og det har vært et lokalt behandlingsintervall på >4 uker før påmelding.
  3. Tilstedeværelse av aktive sykdommer i sentralnervesystemet, som epilepsi, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellare sykdommer eller andre autoimmune sykdommer med CNS-involvering.
  4. En historie med eller samtidig tilstedeværelse av andre maligniteter.
  5. Klinisk signifikant hjertesykdom eller arytmier som ikke kan kontrolleres med medisiner.
  6. Tilstedeværelse eller mistanke om sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner som er ukontrollerte eller krever intravenøse antibiotika for behandling. Ukompliserte urinveisinfeksjoner og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt.
  7. Positiv for hepatitt B (positiv for HBsAg, og/eller positiv for hepatitt B-kjerneantistoff og HBV-DNA >1000 kopier/ml) og hepatitt C (positiv for HCV-antistoffer), syfilis eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon.
  8. Tilstedeværelse av innlagte eller drenasjekatetre (som perkutane nefrostomirør, inneliggende Foley-katetre, galledrenasjerør eller pleurale/peritoneale/perikardiale katetre). Bruk av spesialiserte enheter for sentral venetilgang, slik som Port-A-Cath® eller Hickman® katetre, er tillatt.

  9. Tidligere medisinering:

     1. Bruk av clofarabin eller cladribin innen 3 måneder før registrering, eller bruk av PEG-asparaginase innen 3 uker før registrering.
     2. Injeksjon av levende vaksiner innen 4 uker før registrering.
     3. Donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 28 dager før registrering.
     4. Eventuelle medisiner som brukes til behandling av GVHD (som kalsineurinhemmere, metotreksat, mykofenolat, rapamycin, thalidomid) innen 4 uker før påmelding, eller immunsuppressive antistoffer (som anti-CD20, antitumornekrosefaktor, anti-interleukin-6) , eller anti-interleukin-6-reseptor) brukt innen 4 uker før påmelding.
     5. Immunstimulering eller immunsuppressiv terapi (som interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, takrolimus, ciklosporin eller mykofenolsyre) innen 4 uker før registrering.
     6. Enhver systemisk immunsuppressiv/stimulerende sjekkpunkt-molekylterapi innen 4 uker før innmelding (som ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonister, 4-1BB-agonister, etc.).
     7. Bruk av systemiske cellegift innen 2 uker før påmelding, inkludert daglig eller ukentlig lavdose vedlikeholdskjemoterapi (som cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, klorambucil, metotreksat, vinkristin, etc.).
     8. Langtidsvirkende vekstfaktorer (f.eks. pegylert filgrastim) innen 14 dager før leukaferese, eller korttidsvirkende vekstfaktorer eller mobiliserende midler (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor/filgrastim, plerixafor) innen 5 dager før leukaferese.
     9. Strålebehandling innen 2 uker før påmelding.
     10. Bruk av farmakologiske doser av kortikosteroider (>5 mg/dag med prednison eller tilsvarende doser av andre kortikosteroider) og andre immunsuppressive medisiner må unngås innen 7 dager før registrering.
     11. Bruk av venetoclax (BCL-2-hemmer) innen 4 dager før leukaferese.
     12. Korttidsvirkende målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehemmere) innen 72 timer før leukaferese.
     13. Idelalisib (oral PI3Kδ-hemmer) innen 2 dager før leukaferese.
     14. Lenalidomid innen 1 dag før leukaferese.
  10. Aktiv graft-versus-vert sykdom (GVHD) ≥ grad 2 på CIBMTR akutt GVHD graderingssystem eller krever systemiske steroider i doser høyere enn fysiologiske nivåer.
  11. En historie med autoimmune sykdommer (som Crohns sykdom, revmatoid artritt eller systemisk lupus) som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.
  12. En historie med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller andre klinisk signifikante hjertesykdommer innen 12 måneder før innmelding.
  13. En historie med et samtidig genetisk syndrom assosiert med benmargssvikt som Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom og Shwachman-Diamond-syndrom.
  14. En historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjon innen 6 måneder før registrering. Forsøkspersoner må være på forebyggende antikoagulasjonsmedisin.
  15. En historie med andre maligne sykdommer (bortsett fra ikke-melanom hudkreft, in situ bryst-/livmorhalskreft og andre ondartede svulster som har blitt effektivt kontrollert uten behandling de siste fem årene).
  16. Bruk av andre undersøkelsesprodukter innen 30 dager før screening.
  17. Gravide eller ammende kvinner i fertil alder. Kjemoterapi utgjør potensiell risiko for fosteret eller spedbarnet. Kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller er postmenopausale i minst 2 år regnes ikke som fertile.
  18. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som ikke er villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for samtykke til 12 måneder etter fullført lymfodepletterende kjemoterapi eller CAR T-celleinfusjon (det som er lengst).
  19. Eventuelle medisinske aktiviteter som kan forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av studiebehandlingen.
  20. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollpåkrevde prosedyrer og oppfølgingsbesøk, eller oppfyller kravene for å delta i studien.