Badanie komórek T CAR w nawrotowym/opornym na leczenie nowotworze hematologicznym

Kryteria włączenia:

• Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Dobrowolnie weź udział w badaniu klinicznym. Osoba fizyczna lub opiekun prawny w pełni rozumie badanie, podpisze formularz świadomej zgody (ICF) oraz chce i jest w stanie przestrzegać i ukończyć wszystkie procedury badania.
  2. Wiek ≥ 18 lat i < 70 lat.

  3. Pacjenci z chorobą oporną na leczenie lub nawrotem po obecnym standardowym leczeniu (w tym allogenicznym lub autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych), którzy nie kwalifikują się do innych opcji leczenia, takich jak drugi przeszczep komórek macierzystych. Definicje chłoniaka nawrotowego/opornego na leczenie obejmują jedną z następujących sytuacji:

     A. Nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek B (ALL) definiuje się jako jedną z poniższych:

     i) Pierwotna choroba oporna na leczenie.

     ii) Pierwszy nawrót, jeśli początkowa remisja wynosi ≤ 12 miesięcy.

     iii) Nawrót lub oporność choroby po dwóch lub więcej liniach terapii ogólnoustrojowej.

     iv) Nawrót lub oporność choroby po przeszczepieniu allogenicznym, pod warunkiem, że w momencie włączenia do badania minęło co najmniej 100 dni od przeszczepienia komórek macierzystych i nie otrzymywał leków immunosupresyjnych przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem, z wyjątkiem małych dawek steroidy (≤ 5 mg prednizonu lub jego odpowiednika).

     B. Do badania kwalifikują się pacjenci z ALL z komórek B Ph+, którzy nie tolerują lub nie kwalifikują się do leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) lub u których wystąpił nawrót/oporność choroby po otrzymaniu co najmniej dwóch różnych terapii TKI.

     C. Nawrotowy/oporny na leczenie chłoniak nieziarniczy wywodzący się z komórek B (NHL) i chłoniak Hodgkina (HL) definiowane jako jedno z poniższych:

     i) Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (choroba pierwotna oporna na leczenie, z wyłączeniem pacjentów nietolerujących leczenia pierwszego rzutu);

     • Progresja choroby (PD) oceniana po leczeniu pierwszego rzutu.
     • Najlepsza odpowiedź SD po co najmniej 4 cyklach leczenia pierwszego rzutu (np. 4 cyklach RCHOP), przy czym czas trwania SD nie przekracza 6 miesięcy od ostatniej dawki.

     ii) Brak odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu lub więcej.

     • PD jako najlepsza odpowiedź na najnowszy schemat leczenia.
     • Najlepsza skuteczność ostatniej linii leczenia jako SD po co najmniej 2 cyklach, przy czym czas trwania SD nie przekracza 6 miesięcy od ostatniej dawki.

     iii) Oporny na leczenie po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT).

     • Progresja lub nawrót choroby ≤ 12 miesięcy po ASCT (pacjenci z nawrotem choroby muszą mieć nawrót potwierdzony biopsją).
     • Jeżeli po ASCT przeprowadza się leczenie ratunkowe, u pacjentów nie może wystąpić odpowiedź na leczenie lub może nastąpić nawrót choroby po ostatniej linii leczenia.
     • Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego.

  4. Wskazania do włączenia do kohorty komórek T anty-CD19-CAR:

     1. Pacjenci z CD19+ ALL, u których w rozmazach szpiku kostnego stwierdzono liczbę komórek nowotworowych ≥ 5%.

     2. Pacjenci CD19+ NHL spełniający jeden z następujących podtypów:

        • Chłoniak rozlany z dużych komórek B, nieokreślony inaczej (DLBCL-NOS)
        • Pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B (PMBCL)
        • Transformowany chłoniak grudkowy (TFL), wcześniej leczony z powodu chłoniaka grudkowego, a następnie przekształcony w oporny na leczenie DLBCL
        • Chłoniak z komórek płaszcza
        • Chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości
        • Przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak z małych limfocytów (CLL/SLL)

  5. Podtypy chłoniaka uwzględnione w kohorcie komórek T anty-CD20/30-CAR:

     • Wcześniej otrzymywał terapię komórkami T anty-CD20/30-CAR, z ekspresją CD20 pozytywną w chwili włączenia.
     • Chłoniak z podwójną pozytywną ekspresją CD20/CD30.

  6. Wskazania do włączenia do kohorty komórek T anty-CD30-CAR:

     • CD30-dodatni HL
     • Chłoniak z limfocytów T CD30-dodatni
  7. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
  8. Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni.
  9. Odpowiedni dostęp żylny (do aferezy) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek.

  10. Badania laboratoryjne podczas badań przesiewowych muszą spełniać następujące wymagania, a pacjent nie może otrzymać czynników wzrostu komórek (długo działające czynniki stymulujące tworzenie kolonii (G-CSF/PEG-CSF) wymagają 2-tygodniowej przerwy) ani transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni przed oceną hematologiczną:

      1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,0×10^9/l (stan wszystkich pacjentów określa badacz).
      2. Hemoglobina ≥ 60 g/L (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni).
      3. Liczba płytek krwi ≥ 50×10^9/L (stan WSZYSTKICH pacjentów ustala badacz).
      4. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 0,5×10^9/l.
      5. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN).
      6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5×GGN.
      7. Kreatynina <1,5×GGN i szacowany klirens kreatyniny ≥60 mL/min.
  11. Frakcja wyrzutowa ≥ 45%, echokardiogram (ECHO) potwierdzający brak wysięku w osierdziu (z wyjątkiem małych lub fizjologicznych ilości), a wyniki elektrokardiogramu nie mają znaczenia klinicznego.
  12. Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% bez dodatkowego tlenu.
  13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. WSZYSCY pacjenci z nieprawidłowościami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w tym w OUN-2 i OUN-3, u których występują klinicznie istotne zmiany neurologiczne:

     1. Chorobę CNS-3 definiuje się jako wykrywalne komórki nowotworowe w próbce płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) z liczbą białych krwinek ≥ 5/mm^3, ze zmianami neurologicznymi lub bez.
     2. Chorobę CNS-2 definiuje się jako wykrywalne komórki nowotworowe w próbce płynu mózgowo-rdzeniowego z liczbą krwinek < 5 WBC/mm^3 i zmianami neurologicznymi.

     Uwaga: Do udziału w tym badaniu kwalifikują się pacjenci sklasyfikowani jako CNS-1 (brak wykrywalnych komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym) oraz pacjenci bez klinicznie istotnych zmian neurologicznych sklasyfikowani jako CNS-2.

  2. Wyniki rezonansu magnetycznego mózgu wskazują na chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego. Aktywny pierwotny centralny układ nerwowy DLBL, chyba że zajęcie OUN zostało skutecznie wyleczone (tj. uczestnicy nie mają objawów), a przed włączeniem do badania lokalna przerwa w leczeniu wynosiła > 4 tygodnie.
  3. Obecność aktywnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak epilepsja, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroby móżdżku lub jakiekolwiek choroby autoimmunologiczne z zajęciem OUN.
  4. Historia lub współistnienie innych nowotworów złośliwych.
  5. Klinicznie istotna choroba serca lub zaburzenia rytmu, których nie można kontrolować za pomocą leków.
  6. Obecność lub podejrzenie infekcji grzybiczych, bakteryjnych, wirusowych lub innych, które są niekontrolowane lub wymagają leczenia dożylnymi antybiotykami. Dopuszczalne są niepowikłane zakażenia dróg moczowych i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła.
  7. Dodatni wynik w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (dodatni w kierunku HBsAg i/lub dodatni w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i DNA HBV >1000 kopii/ml) i wirusowego zapalenia wątroby typu C (dodatni w kierunku przeciwciał HCV), kiły lub zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
  8. Obecność jakichkolwiek cewników założonych na stałe lub drenujących (takich jak rurki przezskórne do nefrostomii, cewniki Foleya założone na stałe, rurki do drenażu żółci lub cewniki do opłucnej/otrzewnowej/osierdzia). Dopuszczalne jest stosowanie specjalistycznych urządzeń do centralnego dostępu żylnego, takich jak cewniki Port-A-Cath® lub Hickman®.

  9. Wcześniejsze leki:

     1. Stosowanie klofarabiny lub kladrybiny w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem lub zastosowanie PEG-asparaginazy w ciągu 3 tygodni przed włączeniem.
     2. Wstrzyknięcie żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
     3. Infuzja limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
     4. Wszelkie leki stosowane w leczeniu GVHD (takie jak inhibitory kalcyneuryny, metotreksat, mykofenolan, rapamycyna, talidomid) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przeciwciała immunosupresyjne (takie jak anty-CD20, przeciw czynnikowi martwicy nowotworu, przeciw interleukinie-6) lub receptor anty-interleukiny-6) zastosowane w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
     5. Stymulacja immunologiczna lub terapia immunosupresyjna (taka jak interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliksymab, takrolimus, cyklosporyna lub kwas mykofenolowy) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
     6. Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia cząsteczkowa immunosupresyjna/pobudzająca punkt kontrolny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem (taka jak ipilimumab, niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agoniści OX40, agoniści 4-1BB itp.).
     7. Stosowanie ogólnoustrojowych leków cytotoksycznych w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, w tym codziennej lub cotygodniowej chemioterapii podtrzymującej w małych dawkach (takich jak cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustyna, chlorambucyl, metotreksat, winkrystyna itp.).
     8. Długo działające czynniki wzrostu (np. pegylowany filgrastym) w ciągu 14 dni przed leukaferezą lub krótko działające czynniki wzrostu lub środki mobilizujące (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów/filgrastym, pleryksafor) w ciągu 5 dni przed leukaferezą.
     9. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
     10. Należy unikać stosowania kortykosteroidów w dawkach farmakologicznych (>5 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów) i innych leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania.
     11. Zastosowanie wenetoklaksu (inhibitor BCL-2) w ciągu 4 dni przed leukaferezą.
     12. Krótko działająca terapia celowana (np. inhibitory kinazy tyrozynowej) w ciągu 72 godzin przed leukaferezą.
     13. Idelalizyb (doustny inhibitor PI3Kδ) w ciągu 2 dni przed leukaferezą.
     14. Lenalidomid w ciągu 1 dnia przed leukaferezą.
  10. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) ≥ stopnia 2 w systemie stopniowania ostrej GVHD CIBMTR lub wymaga ogólnoustrojowego podawania steroidów w dawkach większych niż poziomy fizjologiczne.
  11. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów lub toczeń układowy) prowadzące do uszkodzenia narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 2 lat.
  12. Zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem w wywiadzie.
  13. W wywiadzie współistniejący zespół genetyczny związany z niewydolnością szpiku kostnego, taki jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna i zespół Shwachmana-Diamonda.
  14. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej wymagającej ogólnoustrojowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą przyjmować zapobiegawczo leki przeciwzakrzepowe.
  15. Inne nowotwory złośliwe w wywiadzie (z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, raka piersi/szyjki macicy in situ i innych nowotworów złośliwych, które w ciągu ostatnich pięciu lat były skutecznie kontrolowane bez leczenia).
  16. Stosowanie innych badanych produktów w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
  17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w wieku rozrodczym. Chemioterapia stwarza potencjalne ryzyko dla płodu lub niemowlęcia. Kobiet, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie uważa się za kobiety zdolne do zajścia w ciążę.
  18. Mężczyźni i kobiety niechętni do stosowania antykoncepcji od chwili wyrażenia zgody do 12 miesięcy po zakończeniu chemioterapii limfodeplecyjnej lub infuzji limfocytów T CAR (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
  19. Wszelkie działania medyczne, które mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
  20. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wymagane protokołem procedury i wizyty kontrolne lub spełnił wymagania dotyczące udziału w badaniu.