Uno studio sulle cellule T CAR nelle neoplasie ematologiche recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei allo studio:

  1. Partecipare volontariamente allo studio clinico. L'individuo o il tutore legale comprende pienamente lo studio, firma il modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto e in grado di seguire e completare tutte le procedure dello studio.
  2. Età ≥ 18 anni e < 70 anni.

  3. Soggetti con malattia refrattaria o recidivante dopo gli attuali trattamenti standard (incluso il trapianto allogenico o autologo di cellule staminali emopoietiche) che non sono idonei per altre opzioni terapeutiche, come un secondo trapianto di cellule staminali. Le definizioni di linfoma recidivante/refrattario includono una delle seguenti situazioni:

     UN. La leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B recidivante/refrattaria è definita come una delle seguenti condizioni:

     i) Malattia refrattaria primaria.

     ii) Prima recidiva se la remissione iniziale è ≤ 12 mesi.

     iii) Recidiva o malattia refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica.

     iv) Recidiva o malattia refrattaria dopo trapianto allogenico, a condizione che al momento dell'arruolamento, il soggetto sia da almeno 100 giorni post-trapianto di cellule staminali e non abbia ricevuto farmaci immunosoppressori per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento, ad eccezione di basse dosi steroidi (≤ 5 mg di prednisone o equivalente).

     B. Sono idonei i soggetti affetti da LLA a cellule B Ph+, che sono intolleranti o non idonei al trattamento con inibitori della tirosina chinasi (TKI) o che hanno una malattia recidivante/refrattaria dopo aver ricevuto almeno due diversi trattamenti TKI.

     C. Linfoma non Hodgkin (NHL) derivato da cellule B recidivante/refrattario e linfoma di Hodgkin (HL) definiti come uno dei seguenti:

     i) Nessuna risposta al trattamento di prima linea (malattia refrattaria primaria, esclusi i soggetti intolleranti al trattamento di prima linea);

     • Progressione della malattia (PD) valutata dopo il trattamento di prima linea.
     • Migliore risposta della SD dopo almeno 4 cicli di trattamento di prima linea (ad esempio, 4 cicli di RCHOP), con durata della SD non superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

     ii) Nessuna risposta ai trattamenti di seconda linea o a più trattamenti.

     • PD come migliore risposta al regime terapeutico più recente.
     • Migliore efficacia dell'ultima linea di trattamento come SD dopo almeno 2 cicli, con durata della SD non superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

     iii) Refrattario dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

     • Progressione della malattia o recidiva ≤ 12 mesi dopo l'ASCT (i pazienti con recidiva devono avere una recidiva comprovata dalla biopsia).
     • Se il trattamento di salvataggio viene eseguito dopo l'ASCT, i soggetti non devono avere alcuna risposta o avere una recidiva dopo l'ultima linea di trattamento.
     • Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica.

  4. Indicazioni incluse per l'arruolamento nella coorte di cellule T anti-CD19-CAR:

     1. Pazienti con LLA CD19+, con strisci di midollo osseo che mostrano cellule tumorali ≥ 5%.

     2. Pazienti con NHL CD19+ che soddisfano uno dei seguenti sottotipi:

        • Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato (DLBCL-NOS)
        • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
        • Linfoma follicolare trasformato (TFL), precedentemente trattato per linfoma follicolare e poi trasformato in DLBCL refrattario
        • Linfoma a cellule mantellari
        • Linfoma a cellule B di alto grado
        • Leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (CLL/SLL)

  5. Sottotipi di linfoma inclusi per l'arruolamento nella coorte di cellule T anti-CD20/30-CAR:

     • Precedentemente ricevuto terapia con cellule T anti-CD20/30-CAR, con espressione di CD20 positiva al momento dell'arruolamento.
     • Linfoma con doppia espressione positiva di CD20/CD30.

  6. Indicazioni incluse per l'arruolamento nella coorte di cellule T anti-CD30-CAR:

     • HL CD30 positivo
     • Linfoma a cellule T CD30 positivo
  7. Stato di prestazione ECOG ≤ 2.
  8. Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.
  9. Accesso venoso adeguato (per aferesi) e assenza di altre controindicazioni per la separazione delle cellule del sangue.

  10. I test di laboratorio durante lo screening devono soddisfare i seguenti requisiti e il soggetto non deve aver ricevuto fattori di crescita cellulare (i fattori stimolanti le colonie ad azione prolungata (G-CSF/PEG-CSF) richiedono un intervallo di 2 settimane) e trasfusioni di piastrine entro 7 giorni prima della valutazione ematologica:

      1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0×10^9/L (la condizione dei pazienti ALL è determinata dallo sperimentatore).
      2. Emoglobina ≥ 60 g/L (senza trasfusione di globuli rossi negli ultimi 14 giorni).
      3. Piastrine ≥ 50×10^9/L (la condizione dei pazienti ALL è determinata dallo sperimentatore).
      4. Conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
      6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Creatinina <1,5×ULN e clearance stimata della creatinina ≥60 ml/min.
  11. Frazione di eiezione ≥ 45%, con ecocardiogramma (ECHO) che conferma l'assenza di versamento pericardico (escluse quantità piccole o fisiologiche) e risultati dell'elettrocardiogramma senza significato clinico.
  12. Saturazione di ossigeno basale > 92% senza ossigeno supplementare.
  13. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero o sulle urine (le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).

Criteri di esclusione:

• I soggetti non sono idonei a partecipare a questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. TUTTI i pazienti con anomalie del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi CNS-2 e CNS-3, che presentano alterazioni neurologiche clinicamente significative:

     1. La malattia del SNC-3 è definita come cellule tumorali rilevabili nel campione di liquido cerebrospinale (LCS) con ≥ 5 globuli bianchi/mm^3, con o senza alterazioni neurologiche.
     2. La malattia del SNC-2 è definita come cellule tumorali rilevabili nel campione di liquido cerebrospinale con < 5 globuli bianchi/mm^3 e con alterazioni neurologiche.

     Nota: i soggetti classificati come CNS-1 (nessuna cellula tumorale rilevabile nel liquido cerebrospinale) e quelli senza cambiamenti neurologici clinicamente significativi classificati come CNS-2 sono idonei a partecipare a questo studio.

  2. L'evidenza della risonanza magnetica cerebrale mostra un linfoma del sistema nervoso centrale. DLBL attivo del sistema nervoso centrale primario, a meno che il coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sia stato trattato efficacemente (ovvero, i partecipanti siano asintomatici) e ci sia stato un intervallo di trattamento locale di> 4 settimane prima dell'arruolamento.
  3. Presenza di malattie attive del sistema nervoso centrale, come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
  4. Una storia di o presenza concomitante di altre neoplasie.
  5. Malattia cardiaca clinicamente significativa o aritmie che non possono essere controllate con i farmaci.
  6. Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che non sono controllate o richiedono antibiotici per via endovenosa per il trattamento. Sono ammesse infezioni non complicate delle vie urinarie e faringiti batteriche non complicate.
  7. Positivo per l'epatite B (positivo per HBsAg e/o positivo per l'anticorpo core dell'epatite B e HBV DNA >1000 copie/mL) e per l'epatite C (positivo per gli anticorpi HCV), sifilide o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  8. Presenza di cateteri a permanenza o di drenaggio (come tubi per nefrostomia percutanea, cateteri Foley a permanenza, tubi per drenaggio biliare o cateteri pleurici/peritoneali/pericardici). È consentito l’uso di dispositivi specializzati per l’accesso venoso centrale, come i cateteri Port-A-Cath® o Hickman®.

  9. Farmaci precedenti:

     1. Uso di clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima dell'arruolamento o uso di PEG-asparaginasi entro 3 settimane prima dell'arruolamento.
     2. Iniezione di vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     3. Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
     4. Qualsiasi farmaco utilizzato per il trattamento della GVHD (come inibitori della calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina, talidomide) nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento o anticorpi immunosoppressori (come anti-CD20, anti-fattore di necrosi tumorale, anti-interleuchina-6 , o recettore anti-interleuchina-6) utilizzato entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     5. Stimolazione immunitaria o terapia immunosoppressiva (come interferone-α, interferone-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina o acido micofenolico) entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
     6. Qualsiasi terapia sistemica con molecole di checkpoint immunosoppressive/stimolanti entro 4 settimane prima dell'arruolamento (come ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisti OX40, agonisti 4-1BB, ecc.).
     7. Uso di farmaci citotossici sistemici entro 2 settimane prima dell'arruolamento, inclusa la chemioterapia di mantenimento a basse dosi giornaliera o settimanale (come ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina, clorambucile, metotrexato, vincristina, ecc.).
     8. Fattori di crescita ad azione prolungata (ad esempio, filgrastim pegilato) entro 14 giorni prima della leucaferesi, oppure fattori di crescita ad azione breve o agenti mobilizzanti (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti/filgrastim, plerixafor) entro 5 giorni prima della leucaferesi.
     9. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
     10. L'uso di dosi farmacologiche di corticosteroidi (>5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) e di altri farmaci immunosoppressori deve essere evitato nei 7 giorni precedenti l'arruolamento.
     11. Uso di venetoclax (inibitore di BCL-2) entro 4 giorni prima della leucaferesi.
     12. Terapia mirata a breve durata d'azione (ad esempio inibitori della tirosina chinasi) entro 72 ore prima della leucaferesi.
     13. Idelalisib (inibitore orale di PI3Kδ) entro 2 giorni prima della leucaferesi.
     14. Lenalidomide entro 1 giorno prima della leucaferesi.
  10. Malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) ≥ grado 2 sul sistema di classificazione GVHD acuta CIBMTR o richiede steroidi sistemici a dosi superiori ai livelli fisiologici.
  11. Una storia di malattie autoimmuni (come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide o il lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia negli ultimi 2 anni.
  12. Una storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altre malattie cardiache clinicamente significative entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
  13. Una storia di una sindrome genetica concomitante associata a insufficienza del midollo osseo come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Kostmann e la sindrome di Shwachman-Diamond.
  14. Anamnesi di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che richiedeva terapia anticoagulante sistemica entro 6 mesi prima dell'arruolamento. I soggetti devono assumere farmaci anticoagulanti preventivi.
  15. Una storia di altri tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro al seno/cervicale in situ e di altri tumori maligni che sono stati efficacemente controllati senza trattamento negli ultimi cinque anni).
  16. Uso di altri prodotti sperimentali entro 30 giorni prima dello screening.
  17. Donne in gravidanza o in allattamento in età fertile. La chemioterapia comporta rischi potenziali per il feto o il neonato. Le donne che si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili.
  18. Soggetti maschi e femmine non disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento del consenso fino a 12 mesi dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva o dell'infusione di cellule T CAR (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
  19. Qualsiasi attività medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
  20. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le procedure e le visite di follow-up richieste dal protocollo, o che rispetti i requisiti per la partecipazione allo studio.