Studie CAR T-buněk u recidivující/refrakterní hematologické malignity

Kritéria zahrnutí:

• Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Dobrovolně se zúčastnit klinické studie. Jednotlivec nebo zákonný zástupce plně rozumí studii, podepisuje formulář informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat a dokončit všechny zkušební postupy.
  2. Věk ≥ 18 let a < 70 let.

  3. Subjekty s refrakterním nebo recidivujícím onemocněním po současné standardní léčbě (včetně alogenní nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk), které nejsou vhodné pro jiné možnosti léčby, jako je druhá transplantace kmenových buněk. Definice relabujícího/refrakterního lymfomu zahrnují jednu z následujících situací:

     A. Recidivující/refrakterní akutní lymfoblastická leukémie B-buněk (ALL) je definována jako jedna z následujících:

     i) Primární refrakterní onemocnění.

     ii) První relaps, pokud je počáteční remise ≤ 12 měsíců.

     iii) Relaps nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie.

     iv) Recidiva nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci za předpokladu, že v době zařazení je subjekt alespoň 100 dní po transplantaci kmenových buněk a alespoň 4 týdny před zařazením nedostával imunosupresiva, s výjimkou nízkých dávek steroidy (≤ 5 mg prednisonu nebo ekvivalentu).

     b. Subjekty s Ph+ B-buněčnou ALL, kteří netolerují nebo nemají nárok na léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), nebo kteří mají relabující/refrakterní onemocnění po podání alespoň dvou různých TKI léčení, jsou způsobilí.

     C. Recidivující/refrakterní non-Hodgkinův lymfom (NHL) a Hodgkinův lymfom (HL) odvozený z B-buněk definovaný jako jeden z následujících:

     i) Žádná odpověď na léčbu první linie (primární refrakterní onemocnění, s výjimkou subjektů netolerujících léčbu první linie);

     • Progrese onemocnění (PD) hodnocená po léčbě první linie.
     • Nejlepší odpověď SD po alespoň 4 cyklech léčby první linie (např. 4 cyklech RCHOP), s trváním SD nepřesahujícím 6 měsíců po poslední dávce.

     ii) Žádná odpověď na léčbu druhé linie nebo více.

     • PD jako nejlepší odpověď na nejnovější léčebný režim.
     • Nejlepší účinnost poslední linie léčby jako SD po minimálně 2 cyklech, s dobou trvání SD nepřesahující 6 měsíců po poslední dávce.

     iii) Refrakterní po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT).

     • Progrese onemocnění nebo relaps ≤ 12 měsíců po ASCT (pacienti s relapsem musí mít biopsií prokázaný relaps).
     • Pokud se po ASCT provádí záchranná léčba, subjekty nesmí mít žádnou odezvu na poslední linii léčby nebo po ní recidivovat.
     • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie.

  4. Indikace zahrnuté pro zařazení do kohorty anti-CD19-CAR T-buněk:

     1. Pacienti s CD19+ ALL, s hlášeními o stěru kostní dřeně vykazujícími nádorové buňky ≥ 5 %.

     2. Pacienti s CD19+ NHL splňující jeden z následujících podtypů:

        • Difuzní velkobuněčný B-lymfom, jinak blíže neurčený (DLBCL-NOS)
        • Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL)
        • Transformovaný folikulární lymfom (TFL), dříve léčený na folikulární lymfom a poté transformovaný na refrakterní DLBCL
        • Lymfom z plášťových buněk
        • B-buněčný lymfom vysokého stupně
        • Chronická lymfocytární leukémie/malý lymfocytární lymfom (CLL/SLL)

  5. Podtypy lymfomu zahrnuté pro zařazení do kohorty anti-CD20/30-CAR T-buněk:

     • Dříve dostávali anti-CD20/30-CAR T-buněčnou terapii s pozitivní expresí CD20 při zařazení.
     • Lymfom s duálně pozitivní expresí CD20/CD30.

  6. Indikace zahrnuté pro zařazení do kohorty anti-CD30-CAR T-buněk:

     • CD30 pozitivní HL
     • CD30 pozitivní T-buněčný lymfom
  7. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
  8. Očekávané přežití minimálně 12 týdnů.
  9. Adekvátní žilní přístup (pro aferézu) a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek.

  10. Laboratorní testy během screeningu musí splňovat následující požadavky a subjekt nesmí dostat buněčné růstové faktory (dlouhodobě působící faktory stimulující kolonie (G-CSF/PEG-CSF) vyžadují 2týdenní interval) a transfuze krevních destiček do 7 dnů před hematologickým vyšetřením:

      1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0×10^9/l (stav VŠECH pacientů určuje zkoušející).
      2. Hemoglobin ≥ 60 g/l (bez transfuze červených krvinek v posledních 14 dnech).
      3. Krevní destičky ≥ 50×10^9/l (stav VŠECH pacientů určuje zkoušející).
      4. Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5×10^9/l.
      5. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN).
      6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN.
      7. Kreatinin <1,5×ULN a odhadovaná clearance kreatininu ≥60 ml/min.
  11. Ejekční frakce ≥ 45 %, s echokardiogramem (ECHO) nepotvrzujícím žádný perikardiální výpotek (s výjimkou malých nebo fyziologických množství) a výsledky elektrokardiogramu bez klinického významu.
  12. Základní saturace kyslíkem > 92 % bez doplňkového kyslíku.
  13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo byly postmenopauzální alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku).

Kritéria vyloučení:

• Subjekty se nemohou zúčastnit této studie, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. VŠECHNY pacienty s abnormalitami centrálního nervového systému (CNS), včetně CNS-2 a CNS-3, které mají klinicky významné neurologické změny:

     1. Onemocnění CNS-3 je definováno jako detekovatelné nádorové buňky ve vzorku mozkomíšního moku (CSF) s ≥ 5 WBC/mm^3, s neurologickými změnami nebo bez nich.
     2. Onemocnění CNS-2 je definováno jako detekovatelné nádorové buňky ve vzorku CSF s < 5 WBC/mm^3 as neurologickými změnami.

     Poznámka: Subjekty klasifikované jako CNS-1 (žádné detekovatelné nádorové buňky v CSF) a osoby bez klinicky významných neurologických změn klasifikovaných jako CNS-2 jsou způsobilé k účasti v této studii.

  2. Důkaz MRI mozku ukazuje lymfom centrálního nervového systému. Aktivní primární centrální nervový systém DLBL, pokud nebylo postižení CNS účinně léčeno (tj. účastníci jsou asymptomatičtí) a před zařazením do studie byl interval lokální léčby > 4 týdny.
  3. Přítomnost aktivních onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakákoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
  4. Anamnéza nebo současná přítomnost jiných malignit.
  5. Klinicky významné srdeční onemocnění nebo arytmie, které nelze kontrolovat léky.
  6. Přítomnost nebo podezření na plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, které jsou nekontrolované nebo vyžadují nitrožilní léčbu antibiotiky. Povoleny jsou nekomplikované infekce močových cest a nekomplikované bakteriální faryngitida.
  7. Pozitivní na hepatitidu B (pozitivní na HBsAg a/nebo pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B a HBV DNA > 1000 kopií/ml) a hepatitidu C (pozitivní na HCV protilátky), syfilis nebo infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
  8. Přítomnost jakýchkoli zavedených nebo drenážních katetrů (jako jsou perkutánní nefrostomické katetry, zavedené Foleyovy katetry, žlučové drenážní trubice nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katetry). Použití specializovaných zařízení pro centrální žilní přístup, jako jsou katetry Port-A-Cath® nebo Hickman®, je povoleno.

  9. Předchozí léky:

     1. Užívání klofarabinu nebo kladribinu během 3 měsíců před zařazením nebo použití PEG-asparaginázy během 3 týdnů před zařazením.
     2. Injekce živých vakcín během 4 týdnů před zařazením.
     3. Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 28 dnů před zařazením.
     4. Jakékoli léky používané k léčbě GVHD (jako jsou inhibitory kalcineurinu, metotrexát, mykofenolát, rapamycin, thalidomid) během 4 týdnů před zařazením nebo imunosupresivní protilátky (jako je anti-CD20, protinádorový nekrotický faktor, anti-interleukin-6 nebo anti-interleukin-6 receptor) použitý během 4 týdnů před zařazením.
     5. Imunitní stimulace nebo imunosupresivní terapie (jako je interferon-α, interferon-β, IL-2, etanercept, infliximab, takrolimus, cyklosporin nebo kyselina mykofenolová) během 4 týdnů před zařazením.
     6. Jakákoli systémová imunosupresivní/stimulační terapie kontrolními body během 4 týdnů před zařazením do studie (jako je ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonisté OX40, agonisté 4-1BB atd.).
     7. Použití systémových cytotoxických léků během 2 týdnů před zařazením do studie, včetně denní nebo týdenní nízkodávkové udržovací chemoterapie (jako je cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin, chlorambucil, metotrexát, vinkristin atd.).
     8. Dlouhodobě působící růstové faktory (např. pegylovaný filgrastim) během 14 dnů před leukaferézou nebo krátkodobě působící růstové faktory nebo mobilizační činidla (např. faktor stimulující kolonie granulocytů/filgrastim, plerixafor) během 5 dnů před leukaferézou.
     9. Radiační terapie do 2 týdnů před zařazením.
     10. Během 7 dnů před zařazením do studie je třeba se vyhnout použití farmakologických dávek kortikosteroidů (>5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) a jiných imunosupresivních léků.
     11. Použití venetoklaxu (inhibitor BCL-2) během 4 dnů před leukaferézou.
     12. Krátkodobě působící cílená terapie (např. inhibitory tyrozinkinázy) během 72 hodin před leukaferézou.
     13. Idelalisib (perorální inhibitor PI3Kδ) během 2 dnů před leukaferézou.
     14. Lenalidomid během 1 dne před leukaferézou.
  10. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) ≥ 2. stupeň na CIBMTR akutním gradingovém systému GVHD nebo vyžaduje systémové steroidy v dávkách vyšších než fyziologické hladiny.
  11. Anamnéza autoimunitních onemocnění (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida nebo systémový lupus) vedoucí k poškození koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.
  12. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění během 12 měsíců před zařazením.
  13. Anamnéza doprovodného genetického syndromu spojeného se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom a Shwachman-Diamondův syndrom.
  14. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze vyžadující systémovou antikoagulaci během 6 měsíců před zařazením do studie. Subjekty musí být na preventivní antikoagulační medikaci.
  15. Anamnéza jiných malignit (kromě nemelanomové rakoviny kůže, in situ rakoviny prsu/cervikálního čípku a dalších maligních nádorů, které byly v posledních pěti letech účinně kontrolovány bez léčby).
  16. Použití jiných hodnocených produktů do 30 dnů před screeningem.
  17. Těhotné nebo kojící ženy v plodném věku. Chemoterapie představuje potenciální riziko pro plod nebo kojence. Ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo jsou po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy, které mohou otěhotnět.
  18. Subjekty mužského a ženského pohlaví, které nejsou ochotny praktikovat antikoncepci od doby souhlasu do 12 měsíců po dokončení lymfodepleční chemoterapie nebo infuze CAR T buněk (podle toho, co je delší).
  19. Jakékoli lékařské činnosti, které mohou narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
  20. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny protokolem požadované procedury a následné návštěvy nebo splní požadavky pro účast ve studii.