Un estudio de células T CAR en neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio:

  1. Participar voluntariamente en el estudio clínico. El individuo o el tutor legal comprende completamente el estudio, firma el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de seguir y completar todos los procedimientos del ensayo.
  2. Edad ≥ 18 años y < 70 años.

  3. Sujetos con enfermedad refractaria o en recaída después de los tratamientos estándar actuales (incluido el trasplante alogénico o autólogo de células madre hematopoyéticas) que no son adecuados para otras opciones de tratamiento, como un segundo trasplante de células madre. Las definiciones de linfoma en recaída/refractario incluyen una de las siguientes situaciones:

     a. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B recidivante/refractaria se define como una de las siguientes:

     i) Enfermedad refractaria primaria.

     ii) Primera recaída si la remisión inicial es ≤ 12 meses.

     iii) Recaída o enfermedad refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.

     iv) Recaída o enfermedad refractaria después de un alotrasplante, siempre que en el momento de la inscripción, el sujeto haya transcurrido al menos 100 días desde el trasplante de células madre y no haya recibido medicamentos inmunosupresores durante al menos 4 semanas antes de la inscripción, excepto dosis bajas. esteroides (≤ 5 mg de prednisona o equivalente).

     b. Son elegibles los sujetos con LLA de células B Ph+, que son intolerantes o no elegibles para el tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (TKI), o que tienen una enfermedad recidivante/refractaria después de recibir al menos dos tratamientos con TKI diferentes.

     do. Linfoma no Hodgkin (LNH) derivado de células B en recaída/refractario y linfoma de Hodgkin (HL) definido como uno de los siguientes:

     i) No respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria, excluyendo sujetos intolerantes al tratamiento de primera línea);

     • Progresión de la enfermedad (EP) evaluada después del tratamiento de primera línea.
     • La mejor respuesta de la SD después de al menos 4 ciclos de tratamiento de primera línea (p. ej., 4 ciclos de RCHOP), con una duración de la SD que no exceda los 6 meses después de la última dosis.

     ii) Sin respuesta a tratamientos de segunda línea o más.

     • La EP como la mejor respuesta al régimen de tratamiento más reciente.
     • Mejor eficacia de la última línea de tratamiento como SD después de al menos 2 ciclos, con una duración de SD que no exceda los 6 meses después de la última dosis.

     iii) Refractario después del autotrasplante de células madre (ASCT).

     • Progresión o recaída de la enfermedad ≤ 12 meses después del ASCT (los pacientes con recaída deben tener una recaída comprobada por biopsia).
     • Si se realiza un tratamiento de rescate después de ASCT, los sujetos no deben tener respuesta o recaer después de la última línea de tratamiento.
     • Enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.

  4. Indicaciones incluidas para la inscripción en la cohorte de células T anti-CD19-CAR:

     1. Pacientes con LLA CD19+, con informes de frotis de médula ósea que muestran células tumorales ≥ 5%.

     2. Pacientes con LNH CD19+ que cumplen uno de los siguientes subtipos:

        • Linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otra manera (DLBCL-NOS)
        • Linfoma mediastínico primario de células B (PMBCL)
        • Linfoma folicular transformado (TFL), previamente tratado por linfoma folicular y luego transformado a DLBCL refractario
        • Linfoma de células del manto
        • Linfoma de células B de alto grado
        • Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL)

  5. Subtipos de linfoma incluidos para la inscripción en la cohorte de células T anti-CD20/30-CAR:

     • Recibió previamente terapia de células T anti-CD20/30-CAR, con expresión de CD20 positiva en el momento de la inscripción.
     • Linfoma con doble expresión positiva de CD20/CD30.

  6. Indicaciones incluidas para la inscripción en la cohorte de células T anti-CD30-CAR:

     • CD30 positivo HL
     • Linfoma de células T CD30 positivo
  7. Estado funcional ECOG ≤ 2.
  8. Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
  9. Acceso venoso adecuado (para aféresis) y sin otras contraindicaciones para la separación de células sanguíneas.

  10. Las pruebas de laboratorio durante el cribado deben cumplir los siguientes requisitos y el sujeto no debe haber recibido factores de crecimiento celular (los factores estimulantes de colonias de acción prolongada (G-CSF/PEG-CSF) requieren un intervalo de 2 semanas) ni transfusiones de plaquetas en un plazo de 7 días. Antes de la evaluación hematológica:

      1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / L (el investigador determina la condición de TODOS los pacientes).
      2. Hemoglobina ≥ 60 g/L (sin transfusión de glóbulos rojos en los últimos 14 días).
      3. Plaquetas ≥ 50 × 10 ^ 9 / L (el investigador determina la condición de TODOS los pacientes).
      4. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,5×10^9/L.
      5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN).
      6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
      7. Creatinina <1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina estimado ≥60 ml/min.
  11. Fracción de eyección ≥ 45%, con ecocardiograma (ECHO) que confirme la ausencia de derrame pericárdico (excluyendo cantidades pequeñas o fisiológicas) y resultados del electrocardiograma sin significado clínico.
  12. Saturación basal de oxígeno > 92% sin oxígeno suplementario.
  13. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (las mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).

Criterios de exclusión:

• Los sujetos no son elegibles para participar en este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. TODOS los pacientes con anomalías del sistema nervioso central (SNC), incluidos el SNC-2 y el SNC-3, que presentan cambios neurológicos clínicamente significativos:

     1. La enfermedad del SNC-3 se define como células tumorales detectables en la muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) con ≥ 5 leucocitos/mm^3, con o sin cambios neurológicos.
     2. La enfermedad del SNC-2 se define como células tumorales detectables en la muestra de LCR con <5 leucocitos/mm^3 y con cambios neurológicos.

     Nota: Los sujetos clasificados como CNS-1 (sin células tumorales detectables en el LCR) y aquellos sin cambios neurológicos clínicamente significativos clasificados como CNS-2 son elegibles para participar en este estudio.

  2. La evidencia de resonancia magnética cerebral muestra un linfoma del sistema nervioso central. DLBL activo del sistema nervioso central primario, a menos que la afectación del SNC haya sido tratada eficazmente (es decir, los participantes sean asintomáticos) y haya habido un intervalo de tratamiento local de> 4 semanas antes de la inscripción.
  3. Presencia de enfermedades activas del sistema nervioso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedades cerebelosas o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
  4. Antecedentes o presencia concurrente de otras neoplasias malignas.
  5. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o arritmias que no se pueden controlar con medicamentos.
  6. Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no están controladas o requieren antibióticos intravenosos para su tratamiento. Se permiten infecciones del tracto urinario no complicadas y faringitis bacteriana no complicada.
  7. Positivo para hepatitis B (positivo para HBsAg y/o positivo para anticuerpos centrales de hepatitis B y ADN del VHB >1000 copias/ml) y hepatitis C (positivo para anticuerpos contra el VHC), sífilis o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  8. Presencia de catéteres permanentes o de drenaje (como tubos de nefrostomía percutánea, catéteres de Foley permanentes, tubos de drenaje de bilis o catéteres pleurales/peritoneales/pericárdicos). Se permite el uso de dispositivos de acceso venoso central especializados, como catéteres Port-A-Cath® o Hickman®.

  9. Medicación previa:

     1. Uso de clofarabina o cladribina dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o uso de PEG-asparaginasa dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción.
     2. Inyección de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     3. Infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
     4. Cualquier medicamento utilizado para el tratamiento de la EICH (como inhibidores de la calcineurina, metotrexato, micofenolato, rapamicina, talidomida) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o anticuerpos inmunosupresores (como anti-CD20, factor de necrosis antitumoral, anti-interleucina-6 , o receptor anti-interleucina-6) utilizado dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     5. Estimulación inmunológica o terapia inmunosupresora (como interferón-α, interferón-β, IL-2, etanercept, infliximab, tacrolimus, ciclosporina o ácido micofenólico) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
     6. Cualquier terapia con molécula de punto de control inmunosupresor/estimulador sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (como ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, agonistas de OX40, agonistas de 4-1BB, etc.).
     7. Uso de medicamentos citotóxicos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción, incluida la quimioterapia de mantenimiento en dosis bajas diaria o semanal (como ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina, clorambucilo, metotrexato, vincristina, etc.).
     8. Factores de crecimiento de acción prolongada (p. ej., filgrastim pegilado) dentro de los 14 días previos a la leucoféresis, o factores de crecimiento de acción corta o agentes movilizadores (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos/filgrastim, plerixafor) dentro de los 5 días previos a la leucoféresis.
     9. Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
     10. Se debe evitar el uso de dosis farmacológicas de corticosteroides (>5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides) y otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
     11. Uso de venetoclax (inhibidor de BCL-2) dentro de los 4 días anteriores a la leucocitaféresis.
     12. Terapia dirigida de acción corta (p. ej., inhibidores de la tirosina quinasa) dentro de las 72 horas previas a la leucaféresis.
     13. Idelalisib (inhibidor oral de PI3Kδ) dentro de los 2 días anteriores a la leucoféresis.
     14. Lenalidomida dentro de 1 día antes de la leucoféresis.
  10. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa ≥ grado 2 en el sistema de clasificación de EICH aguda del CIBMTR o requiere esteroides sistémicos en dosis superiores a los niveles fisiológicos.
  11. Antecedentes de enfermedades autoinmunes (como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide o lupus sistémico) que hayan resultado en lesión de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años.
  12. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.
  13. Antecedentes de un síndrome genético concomitante asociado con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann y síndrome de Shwachman-Diamond.
  14. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requieran anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. Los sujetos deben estar tomando medicación anticoagulante preventiva.
  15. Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama o de cuello uterino in situ y otros tumores malignos que se han controlado eficazmente sin tratamiento en los últimos cinco años).
  16. Uso de otros productos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección.
  17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia en edad fértil. La quimioterapia plantea riesgos potenciales para el feto o el bebé. Las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que son posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil.
  18. Sujetos masculinos y femeninos que no estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento del consentimiento hasta 12 meses después de completar la quimioterapia linfodeplectora o la infusión de células T con CAR (lo que sea más largo).
  19. Cualquier actividad médica que pueda interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
  20. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todos los procedimientos requeridos por el protocolo y las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos para participar en el estudio.