Tutkimus CAR T-soluista uusiutuneessa/refraktaarisessa hematologisessa maligniteettissa

Sisällön kriteerit:

• Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

  1. Osallistu kliiniseen tutkimukseen vapaaehtoisesti. Henkilö tai laillinen huoltaja ymmärtää täysin tutkimuksen, allekirjoittaa tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ja on halukas ja kykenevä seuraamaan ja suorittamaan kaikkia koemenettelyjä.
  2. Ikä ≥ 18 vuotta ja < 70 vuotta.

  3. Potilaat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut sairaus nykyisten standardihoitojen (mukaan lukien allogeeninen tai autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto) jälkeen ja jotka eivät sovellu muihin hoitovaihtoehtoihin, kuten toiseen kantasolusiirtoon. Relapsoituneen/refraktorisen lymfooman määritelmät sisältävät yhden seuraavista tilanteista:

     a. Relapsoitunut/refraktorinen B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) määritellään yhdeksi seuraavista:

     i) Primaarinen tulenkestävä sairaus.

     ii) Ensimmäinen relapsi, jos ensimmäinen remissio on ≤ 12 kuukautta.

     iii) Relapsi tai refraktaarinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.

     iv) Relapsi tai refraktaarinen sairaus allogeenisen transplantaation jälkeen edellyttäen, että potilas on ilmoittautumisajankohtana vähintään 100 päivää kantasolusiirron jälkeen eikä ole saanut immunosuppressiivisia lääkkeitä vähintään 4 viikkoon ennen osallistumista, lukuun ottamatta pieniä annoksia steroideja (≤ 5 mg prednisonia tai vastaavaa).

     b. Potilaat, joilla on Ph+ B-solu ALL, jotka eivät siedä tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa tai eivät kelpaa siihen tai joilla on uusiutunut/refraktaarinen sairaus saatuaan vähintään kaksi erilaista TKI-hoitoa, ovat kelvollisia.

     c. Relapsoitunut/refraktiivinen B-soluista peräisin oleva non-Hodgkin-lymfooma (NHL) ja Hodgkin-lymfooma (HL), jotka määritellään yhdeksi seuraavista:

     i) Ei vastetta ensilinjan hoidolle (primaari refraktaarinen sairaus, pois lukien henkilöt, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoa);

     • Sairauden eteneminen (PD) arvioituna ensilinjan hoidon jälkeen.
     • Paras SD-vaste vähintään 4 ensilinjan hoitojakson (esim. 4 RCHOP-syklin) jälkeen, kun SD:n kesto ei ylitä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

     ii) Ei vastetta toisen linjan tai useammille hoidoille.

     • PD parhaana vasteena viimeisimpään hoito-ohjelmaan.
     • Viimeisen hoitolinjan paras teho SD:nä vähintään 2 syklin jälkeen, ja SD:n kesto ei ylitä 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.

     iii) Refractory autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen.

     • Sairauden eteneminen tai uusiutuminen ≤ 12 kuukautta ASCT:n jälkeen (relapsipotilailla on oltava biopsialla todistettu uusiutuminen).
     • Jos pelastushoito suoritetaan ASCT:n jälkeen, koehenkilöillä ei saa olla vastetta viimeisen hoitolinjan jälkeen tai uusiutua sen jälkeen.
     • Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.

  4. Käyttöaiheet anti-CD19-CAR T-solujen kohorttiin ilmoittautumisesta:

     1. CD19+ ALL -potilaat, joiden luuydinnäytteiden raportit osoittavat kasvainsoluja ≥ 5 %.

     2. CD19+ NHL-potilaat, jotka täyttävät yhden seuraavista alatyypeistä:

        • Diffuusi suurten B-solujen lymfooma, ei toisin määritelty (DLBCL-NOS)
        • Primaarinen mediastinaalinen B-solulymfooma (PMBCL)
        • Transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL), aiemmin hoidettu follikulaariseen lymfoomaan ja sitten transformoitu refraktaariseksi DLBCL:ksi
        • Vaippasolulymfooma
        • Korkea-asteen B-solulymfooma
        • Krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma (CLL/SLL)

  5. Lymfooman alatyypit, jotka on sisällytetty anti-CD20/30-CAR T-solujen kohorttiin:

     • Aiemmin saanut anti-CD20/30-CAR T-soluhoitoa, ja CD20:n ilmentyminen oli positiivinen ilmoittautumisen yhteydessä.
     • Lymfooma, jossa on kaksoispositiivinen CD20/CD30:n ilmentyminen.

  6. Mukana olevat indikaatiot anti-CD30-CAR T-solujen kohorttiin:

     • CD30 positiivinen HL
     • CD30-positiivinen T-solulymfooma
  7. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.
  8. Odotettu eloonjääminen vähintään 12 viikkoa.
  9. Riittävä laskimopääsy (afereesia varten) eikä muita vasta-aiheita verisolujen erottamiselle.

  10. Laboratoriokokeiden on täytettävä seulonnan aikana seuraavat vaatimukset, eikä tutkittava ole saanut solukasvutekijöitä (pitkävaikutteisia pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (G-CSF/PEG-CSF) vaatii 2 viikon taukoa) ja verihiutaleiden siirtoja 7 päivän sisällä ennen hematologista arviointia:

      1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 10^9/L (kaikkien potilaiden tilan määrittää tutkija).
      2. Hemoglobiini ≥ 60 g/l (ilman punasolusiirtoa viimeisten 14 päivän aikana).
      3. Verihiutaleet ≥ 50 × 10^9/l (kaikkien potilaiden tilan määrittää tutkija).
      4. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/l.
      5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
      6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
      7. Kreatiniini < 1,5 × ULN ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.
  11. Ejektiofraktio ≥ 45 %, kaikukardiogrammi (ECHO) vahvistaa, ettei sydänpussieffuusiota ole (lukuun ottamatta pieniä tai fysiologisia määriä), ja EKHO-tulokset, joilla ei ole kliinistä merkitystä.
  12. Perustason happisaturaatio > 92 % ilman lisähappea.
  13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestin tulos (kirurgisen steriloinnin tai vähintään 2 vuotta postmenopausaalisilla naisilla ei katsota olevan hedelmällistä).

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

  1. KAIKKI potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) poikkeavuuksia, mukaan lukien CNS-2 ja CNS-3, joilla on kliinisesti merkittäviä neurologisia muutoksia:

     1. CNS-3-sairaus määritellään aivo-selkäydinnestenäytteessä havaittaviksi kasvainsoluiksi, joissa on ≥ 5 valkosolua/mm^3, neurologisten muutosten kanssa tai ilman.
     2. CNS-2-sairaus määritellään CSF-näytteessä havaittaviksi kasvainsoluiksi, joissa on < 5 valkosolua/mm^3 ja joissa on neurologisia muutoksia.

     Huomautus: Koehenkilöt, jotka on luokiteltu CNS-1:ksi (ei havaittavia kasvainsoluja aivo-selkäydinnesteessä) ja ne, joilla ei ole kliinisesti merkittäviä neurologisia muutoksia luokiteltu CNS-2:ksi, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

  2. Aivojen MRI-todisteet osoittavat keskushermoston lymfooman. Aktiivinen primaarinen keskushermoston DLBL, ellei keskushermostoa ole hoidettu tehokkaasti (eli osallistujat ovat oireettomia) ja paikallinen hoitoväli on ollut > 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
  3. Aktiivisten keskushermoston sairauksien, kuten epilepsian, aivoverenkierron iskemian/verenvuotojen, dementian, pikkuaivosairauksien tai minkä tahansa autoimmuunisairauden, johon liittyy keskushermosto, esiintyminen.
  4. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia tai samanaikainen esiintyminen.
  5. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai rytmihäiriöt, joita ei voida hallita lääkityksellä.
  6. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden esiintyminen tai epäilys, jotka ovat hallitsemattomia tai edellyttävät suonensisäistä antibioottihoitoa. Komplisoitumattomat virtsatietulehdukset ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja.
  7. Positiivinen hepatiitti B:lle (positiivinen HBsAg:lle ja/tai positiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle ja HBV DNA:lle >1000 kopiota/ml) ja hepatiitti C:lle (positiivinen HCV-vasta-aineille), kuppa- tai ihmisen immuunikatovirusinfektiolle (HIV).
  8. Mahdollisten kesto- tai tyhjennyskatetrien (kuten perkutaanisten nefrostomiaputkien, Foley-kestokatetrien, sappien poistoputkien tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalisen katetrien) läsnäolo. Erityisten keskuslaskimolaitteiden, kuten Port-A-Cath®- tai Hickman®-katetrien, käyttö on sallittua.

  9. Aikaisempi lääkitys:

     1. Klofarabiinin tai kladribiinin käyttö 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai PEG-asparaginaasin käyttö 3 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     2. Elävien rokotteiden injektio 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     3. Luovuttajalymfosyyttiinfuusio (DLI) 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
     4. Kaikki lääkkeet, joita käytetään GVHD:n hoitoon (kuten kalsineuriini-inhibiittorit, metotreksaatti, mykofenolaatti, rapamysiini, talidomidi) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, tai immunosuppressiiviset vasta-aineet (kuten anti-CD20, kasvainnekroositekijä, anti-interleukiini-6 tai anti-interleukiini-6-reseptori), jota on käytetty 4 viikkoa ennen ilmoittautuminen.
     5. Immuunijärjestelmän stimulaatio tai immunosuppressiohoito (kuten interferoni-α, interferoni-β, IL-2, etanersepti, infliksimabi, takrolimuusi, syklosporiini tai mykofenolihappo) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     6. Mikä tahansa systeeminen immunosuppressiivinen/stimulatorinen tarkistuspisteen molekyylihoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista (kuten ipilimumabi, nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi, OX40-agonistit, 4-1BB-agonistit jne.).
     7. Systeemisten sytotoksisten lääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien päivittäinen tai viikoittainen pieniannoksinen ylläpitokemoterapia (kuten syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini, klorambusiili, metotreksaatti, vinkristiini jne.).
     8. Pitkävaikutteiset kasvutekijät (esim. pegyloitu filgrastiimi) 14 päivän sisällä ennen leukafereesia tai lyhytvaikutteiset kasvutekijät tai mobilisoivat aineet (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä/filgrastiimi, pleriksafori) 5 päivän sisällä ennen leukafereesia.
     9. Sädehoito 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
     10. Kortikosteroidien farmakologisia annoksia (>5 mg/vrk prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja) ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä tulee välttää 7 päivää ennen ilmoittautumista.
     11. Venetoklaksin (BCL-2-estäjä) käyttö 4 päivän sisällä ennen leukafereesia.
     12. Lyhytvaikutteinen kohdennettu hoito (esim. tyrosiinikinaasin estäjät) 72 tunnin sisällä ennen leukafereesia.
     13. Idelalisibi (oraalinen PI3Kδ-estäjä) 2 päivän sisällä ennen leukafereesia.
     14. Lenalidomidi 1 päivän sisällä ennen leukafereesia.
  10. Aktiivinen graft versus-host -tauti (GVHD) ≥ aste 2 CIBMTR:n akuutissa GVHD-luokitusjärjestelmässä tai vaatii systeemisiä steroideja annoksina, jotka ovat suurempia kuin fysiologiset tasot.
  11. Aiemmat autoimmuunisairaudet (kuten Crohnin tauti, nivelreuma tai systeeminen lupus), jotka ovat johtaneet elinvaurioon tai vaatineet systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana.
  12. Anamneesissa sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
  13. Anamneesissa samanaikainen geneettinen oireyhtymä, joka liittyy luuytimen vajaatoimintaan, kuten Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä ja Shwachman-Diamond-oireyhtymä.
  14. Oireellinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Koehenkilöillä on oltava ennaltaehkäisevä antikoagulanttihoito.
  15. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, in situ rinta-/kohdunkaulansyöpä ja muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on saatu tehokkaasti hallintaan ilman hoitoa viimeisen viiden vuoden aikana).
  16. Muiden tutkimustuotteiden käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
  17. Hedelmällisessä iässä olevat raskaana olevat tai imettävät naiset. Kemoterapia aiheuttaa mahdollisia riskejä sikiölle tai lapselle. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä.
  18. Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan ehkäisyä suostumuksesta 12 kuukauden ajan lymfodepletoivan kemoterapian tai CAR T-soluinfuusion päättymisen jälkeen (sen mukaan kumpi on pidempi).
  19. Kaikki lääketieteelliset toiminnot, jotka voivat häiritä tutkimushoidon turvallisuuden tai tehon arviointia.
  20. Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä toimenpiteitä ja seurantakäyntejä tai täytä tutkimukseen osallistumisen vaatimuksia.