局所進行性頭頸部がん患者に対する温熱放射線療法 (TANCA-I)

ステージ III および IV、いわゆる局所進行性 (LA) 頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) の患者の予後は一般に不良で、全 5 年生存率はわずか 50% です。 オランダでは、頭頸部がんの総発生率は年間約 3,200 人です (オランダがん登録)。 ステージ I および II の HNSCC は、手術または放射線療法 (RT) からなる単一の治療法で治療されますが、ステージ III および IV (LA-) の HNSCC は、複合治療法 (手術、RT、および/または化学療法) で治療されることが好ましいです。 これは、上述の低い生存率によるものであり、その大部分は、巨視的腫瘍のある領域である原発腫瘍および所属リンパ節の局所制御を達成する能力に依存している。 温熱療法は、肉眼で見えるすべての腫瘍部位を集中的に加熱することで、局所的な不全のリスクがある領域を直接標的にする可能性があります。

LA-HNSCCでは、RTは通常、同時統合ブースト（SIB）技術を使用して適用され、顕微鏡的な腫瘍細胞が含まれるリスクが高い領域に54.25GyのRT線量を照射し、巨視的な腫瘍のある領域に70Gyの線量を照射します。 特に巨視的な腫瘍領域における放射線療法の有効性を高めるために、LA-HNSCC ではシスプラチン化学療法が RT に追加されることがよくあります。 しかし、70歳を超える患者では、有効性の欠如と毒性の増加のため、放射線療法にシスプラチンを追加することについて議論の余地があります。 生存率に対するシスプラチンのさらなる効果は、70 歳を超える患者では観察されず、シスプラチン化学療法による 6 か月後の経管栄養依存度は 6% から 15% に増加します。 RT 単独ではすでに高齢患者に重大な毒性が生じているため、これらの患者には毒性プロファイルが低い新しい増感剤が必要です。

温熱療法は軽度の温熱療法とも呼ばれ、組織の温度を摂氏 40 ～ 44 度の発熱に似たレベルまで上昇させることです。 温熱療法は放射線増感剤として効果的であることが証明されており、子宮頸がん患者の日常的な臨床ケアの一環として補償されています。 前臨床証拠は、温熱療法が放射線療法や化学療法に比較的耐性のある細胞を直接殺すことを示唆しています。 放射線療法または化学療法によって引き起こされる DNA 損傷の修復を阻害し、腫瘍領域の酸素化を改善することで、RT の効果を高めます。

HNSCC患者におけるRTのアジュバントとして温熱療法を使用した6件の研究のレビューでは、RT単独と比較して完全奏効率が39.6%から62.5%に改善しました。 ただし、これらの結果は有望ではありますが、いわゆる表面温熱療法技術を使用して得られたものであり、限られた深さまでしか加熱できません。 腫瘍やリンパ節はほとんどの場合組織の深部に位置するため、これらの表面的な技術は HNSCC にはあまり適していないと思われます。 このため、エラスムス MC の放射線治療部門では、HyperCollar3D が開発されました。 これは、敏感な構造を避けながら、頭頸部領域でのいわゆる深層温熱療法を初めて可能にする医療機器です。 この装置には、医師が腫瘍領域をマークし、エネルギー分布を予測できる高度な治療計画ソフトウェアが装備されています。

HyperCollar (患者 27 名) と次世代デバイス HyperCollar3D (患者 22 名) を使用して、思いやりのある使用の適応で温熱療法を適用した 2 つの遡及コホートが報告されています。 HN領域における前回のRT後に再発性または2度目の原発性HNSCCを患っている患者。 後者のコホートでは、HyperCollar3D を使用して、研究者らは患者 22 人中 4 人で急性開口障害 (口の開きが制限される) 最大グレード II の予期せぬ発生を観察しました。 注目すべきことに、最初の5人の患者における開口障害の最初の3例に続いて、腫瘍領域への線量率が低下し、その後、わずか1/17の患者で開口障害が観察され、線量効果関係が示唆された。 開口障害またはその他の毒性の発生が温熱療法に関連しているかどうかは不明です。 過去の温熱療法の投与量は経験に基づいており、分析は事後的に行われていたため、投与量と効果の関係を確実に判断することはできませんでした。 さらに、これらの再発性HNSCC患者に適用される用量が、これまで治療を受けていない原発性HNSCC患者における最適用量となるかどうかも不明である。

研究は現在、再照射環境における「最後の手段/思いやりのある使用」治療から、原発性HNSCC患者の第一選択治療に向けて移行しており、線量調査の第I相試験が開始される。 線量調査研究の理由は、1.) HN 領域における熱放射線療法の安全性についてのより多くの証拠を入手するため、および 2.) 許容でき、許容できない急性および/または遅発性副作用を引き起こさない最高線量を見つけるためです。 他の腫瘍部位で明らかに観察されているように、温熱療法の温度と効果の関係を考慮すると、後者は非常に重要です。

今日に至るまで、未知の腫瘍および正常組織の血液灌流のため、加熱領域の温度を予測することは不可能であり、患者および腫瘍ごとに異なります。 頭頸部腫瘍の侵襲的温度測定は、咽頭または喉頭の原発腫瘍に到達できないこと、および出血や感染症などの合併症のリスクがあるため、特に困難です。 したがって、この研究における温熱療法の投与量は、測定またはモデル化された温度に基づくのではなく、ジュール/キログラムで表される物理単位で、供給されるエネルギーに基づいています。

線量レベルは、当センターおよび他の機関からの以前のデータに基づいて選択されます。 標的の温度を治療的に上昇させるための用量と、正常組織で毒性が観察された用量（研究および未発表データ）が考慮されます。 この試験の主要評価項目は、実行可能性と用量制限毒性（DLT）から構成される第 II 相推奨用量（RP2D）であるため、用量漸増は正常組織への最大用量に基づいて行われます。 正常組織への最大線量は標的への線量と直線的に相関しているため（以前のHNコホートからの未発表データ）、標的への線量は直線的に増加します。

温熱療法では、少なくとも摂氏 40 度の目標温度が治療効果があると考えられます。 線量の漸増はこの研究で適用されるエネルギーに基づいていますが、この研究は可能な限り目標温度を決定することを目的としています。 選択されたケースでは、頭頸部外科医は、病理学的に肥大したリンパ節 (= ターゲット) 内またはその近くの首に温度プローブを安全に挿入できます。 用量漸増中に治療温度に達したかどうかを判断するために、温度センサーを備えたネックカテーテルを挿入し、温熱療法部分の 1 つまたは 2 つで目標温度を測定することに同意する患者には、別のインフォームドコンセントが求められます。 温熱療法の電磁場内の温度を測定することが目的の温度プローブは、温熱療法中にこのカテーテルに挿入されます。 この手術では、カテーテルの留置による出血や感染のリスクがあるため、個別のインフォームドコンセントが必要となります。 さらに、侵襲的な体温測定を希望する患者がすでに数名いれば、用量漸増プロセスで得られる目標温度を決定するという目標を達成するのに十分である。

第I相用量漸増試験の主要評価項目は、原発性HNSCC患者における熱放射線療法のRP2Dとなる。 RP2D は忍容性があり、放射線療法単独と比較して、関連する急性障害および晩期障害の増加にはつながりません。 この試験は、現在単独療法として放射線療法を受けているが、放射線増感が明らかに必要な患者を対象に実施されます。

二次エンドポイントは次のとおりです。

• 熱放射線療法の局所制御、無病生存期間、および全生存期間を評価します。
• 医師と患者は、熱放射線療法後の急性毒性と晩発毒性に関する転帰測定を報告しました。
• 到達した目標温度を測定します（追加のインフォームドコンセントを提供した患者の場合）。
• HyperCollar3D の安全性とパフォーマンスを評価します。

放射線療法に温熱療法を追加することの安全性は、第 I 相線量調査研究で評価されます。 温熱療法の投与量は患者グループごとに増加し、忍容性と毒性が注意深く監視されます。

RP2D は、次のいずれかの事象が発生する線量レベルを下回る線量レベルとして定義されます。

1. 線量制限毒性 (DLT) 開口障害の発生率は、放射線療法単独で誘発される開口障害よりも高くありません。
2. 重度の DLT の発生
3. 線量レベルの適用は 33% 以上不可能です。

DLT 定義の理論的根拠:

以前のコホートでは、患者 22 人中 4 人での熱放射線療法後の開口障害（口の開きが制限される）最大グレード II 以外に晩期毒性の増加は観察されませんでした。 したがって、開口障害は、用量制限となる可能性のある潜在的な毒性が発生する可能性があります。 教授のグループによる最近の研究。 Dijkstra (UMCG) は、放射線療法を受けた HNSSC 患者における治療後 6 か月の開口障害の発生率について報告しました。 開口開口部は 35 mm 以下の開口部として定義され、これには潜在的にすべての CTCAE グレードが含まれますが、ほとんどがグレード I の開口開口部です (個人的なコミュニケーション dr. ディクストラ）。 治療前に開口がなかった患者における新たな開口の発生率は、治療後6か月まで28%でした。

したがって、RP2D は、6 か月までの DLT 開口部 (口の開きが 35 mm 以下で定義される) の発生率が最大 28% となる用量と考えられます。 上記で定義した開口開口症の発生率は、TITE-BOIN 用量漸増設計を使用して監視されます。

開口部が 35 mm 以下であることによって特徴づけられる開口障害に加えて、以下の毒性は 6 か月までの重度の DLT として定義されます。

• グレード III 開口部
• グレードIVの粘膜炎
• グレードIVの皮膚炎
• グレード III または IV の骨または軟組織の壊死
• グレード IV 火傷
• グレード IV の腫瘍出血
• グレード IV の喉頭浮腫

このような重度の DLT はまったく発生しないと予想されます。 したがって、単一の重度の DLT (上記で定義したとおり) が観察されるとすぐに、TiTE-BOIN 設計からのエスカレーション ルールに関係なく、新規患者の追加のために用量レベルが直ちに閉じられます。 これらのルールは、通常の DLT としての開口部 (つまり、開口部が 35 mm 以下である開口部) にのみ使用されますが、グレード III の開口部 (経口で十分な水分補給や栄養補給ができなくなる開口部) には使用されません。

患者が DLT を経験した場合、この患者に対する温熱療法は中止され、この患者は実現可能性について評価されません。

この単一センター研究では、現地のデータ管理者と現地の研究者が研究データベース (e-CRF) を確実に最新の状態に保ち、特定の用量レベル (最大 12 人) で登録されたすべての患者の DLT が試験時に更新されていることを確認します。新たな患者の参加。