Termoradioterapia u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (TANCA-I)

Rokowanie u pacjentów w III i IV stadium, tak zwanego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC), jest na ogół złe, a całkowite przeżycie 5-letnie wynosi jedynie 50%. W Holandii całkowita zapadalność na nowotwory głowy i szyi wynosi około 3200 rocznie (holenderska rejestracja nowotworów). HNSCC w stadium I i II leczy się jedną metodą, obejmującą operację lub radioterapię (RT), podczas gdy HNSCC w stadium III i IV (LA-) najlepiej leczyć metodą skojarzoną (chirurgia, RT i/lub chemioterapia). Dzieje się tak ze względu na wspomniane niskie wskaźniki przeżycia, które w dużej mierze zależą od możliwości uzyskania miejscowej kontroli guza pierwotnego i regionalnych węzłów chłonnych, czyli obszarów, w których występuje guz makroskopowy. Termoterapia może bezpośrednio oddziaływać na obszary zagrożone miejscowym niepowodzeniem, poprzez ogniskowe ogrzewanie wszystkich makroskopowych miejsc guza.

W LA-HNSCC RT na ogół stosuje się przy użyciu techniki jednoczesnego zintegrowanego wzmocnienia (SIB), dostarczając dawkę RT 54,25 Gy do obszarów o wysokim ryzyku występowania mikroskopijnych komórek nowotworowych i dawkę 70 Gy do obszarów z guzem makroskopowym. Aby zwiększyć skuteczność radioterapii, szczególnie w makroskopowych obszarach guza, do RT w LA-HNSCC często dodaje się chemioterapię cisplatyną. Jednakże u pacjentów powyżej 70. roku życia dodanie cisplatyny do radioterapii jest dyskusyjne ze względu na brak skuteczności i zwiększoną toksyczność. Nie obserwuje się dodatkowego wpływu cisplatyny na przeżycie u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, a po 6 miesiącach stosowania chemioterapii cisplatyną obserwuje się wzrost uzależnienia od karmienia przez zgłębnik z 6% do 15%. Ponieważ sama RT powoduje już znaczną toksyczność u pacjentów w podeszłym wieku, dla tych pacjentów potrzebny jest nowy sensybilizator o niskim profilu toksyczności.

Termoterapia, zwana także łagodną hipertermią, polega na podniesieniu temperatury tkanek do poziomu przypominającego gorączkę, pomiędzy 40 a 44 stopniami Celsjusza. Udowodniono, że termoterapia jest skuteczna jako środek uwrażliwiający na promieniowanie i jest refundowana w ramach rutynowej opieki klinicznej u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Dowody przedkliniczne sugerują, że termoterapia bezpośrednio zabija komórki, które są stosunkowo oporne na radio- i chemioterapię. Hamuje naprawę uszkodzeń DNA spowodowanych radio- lub chemioterapią oraz poprawia utlenowanie obszaru nowotworu, wzmacniając w ten sposób efekt RT.

W przeglądzie 6 badań, w których stosowano termoterapię jako uzupełnienie RT u pacjentów z HNSCC, odsetek całkowitych odpowiedzi poprawił się z 39,6% do 62,5% w porównaniu z samą RT. Jednakże wyniki te, choć obiecujące, uzyskano przy użyciu tak zwanych technik termoterapii powierzchniowej, pozwalających na ogrzewanie jedynie do ograniczonych głębokości. Te powierzchowne techniki wydają się mniej odpowiednie w przypadku HNSCC, ponieważ guzy i węzły chłonne są przeważnie zlokalizowane głębiej w tkankach. Z tego powodu na oddziale radioterapii Erasmus MC opracowano HyperCollar3D. To wyrób medyczny, który po raz pierwszy pozwala na tzw. głęboką termoterapię w okolicy głowy i szyi, z pominięciem wrażliwych struktur. Urządzenie wyposażone jest w zaawansowane oprogramowanie do planowania leczenia, które umożliwia lekarzowi oznaczenie obszaru guza i przewidzenie rozkładu energii.

Zgłoszono dwie retrospektywne kohorty stosujące HyperCollar (27 pacjentów) i urządzenie nowej generacji, HyperCollar3D (22 pacjentów) do stosowania termoterapii we wskazaniu „współczucia”; pacjenci z nawrotowym lub drugim pierwotnym HNSCC po wcześniejszej RT w obszarze HN. W tej drugiej kohorcie badacze za pomocą HyperCollar3D zaobserwowali nieoczekiwaną częstość występowania ostrego szczękościska (ograniczone otwieranie ust) maksymalnego stopnia II u 4 z 22 pacjentów. Warto zauważyć, że po pierwszych 3 przypadkach szczękościsku u pierwszych 5 pacjentów zmniejszono moc dawki podawanej w obszar nowotworu, po czym jedynie u 1/17 pacjentów zaobserwowano szczękościsk, co sugeruje zależność dawka-skutek. Nie wiadomo, czy wystąpienie szczękościska lub innej toksyczności miało związek z termoterapią. Ponieważ w przeszłości dawkowanie termoterapii było empiryczne, a analizę przeprowadzano post hoc, nie można było wiarygodnie określić zależności dawka-efekt. Ponadto nie jest jasne, czy dawka zastosowana u pacjentów z nawrotowym HNSCC będzie optymalną dawką u wcześniej nieleczonych pacjentów z pierwotnym HNSCC.

Ponieważ badania odchodzą obecnie od leczenia „ostatniej deski ratunku/ze współczucia” w przypadku ponownego napromieniania na rzecz leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z pierwotnym HNSCC, rozpoczyna się badanie fazy I mające na celu ustalenie dawki. Powody przeprowadzenia badania ustalającego dawkę są 1.) uzyskanie większej liczby dowodów na bezpieczeństwo termoradioterapii w obszarze HN oraz 2.) znalezienie najwyższej dawki, która jest tolerowana i nie prowadzi do niedopuszczalnych ostrych i/lub późnych skutków ubocznych. To ostatnie jest bardzo ważne, biorąc pod uwagę związek temperatury z efektem termoterapii, co wyraźnie zaobserwowano w innych lokalizacjach nowotworu.

Do dzisiaj nie było możliwe przewidzenie temperatur w ogrzewanym obszarze ze względu na nieznany guz i prawidłową perfuzję krwi w tkankach, która jest różna u poszczególnych pacjentów i nowotworów. Inwazyjny pomiar temperatury w guzach głowy i szyi jest szczególnie trudny ze względu na niemożność dotarcia do guza pierwotnego w gardle lub krtani oraz ryzyko powikłań, takich jak krwawienie i infekcja. Dlatego też dawkowanie termoterapii w tym badaniu nie będzie oparte na zmierzonych lub modelowanych temperaturach, ale na dostarczonej energii, której jednostką fizyczną będzie dżul/kilogram.

Poziomy dawek dobierane są na podstawie wcześniejszych danych z naszego ośrodka i innych. Brana jest pod uwagę dawka pozwalająca uzyskać terapeutyczny wzrost temperatury u celu, a także dawka, przy której zaobserwowano toksyczność w prawidłowych tkankach (badania i dane niepublikowane). Ponieważ głównym punktem końcowym tego badania jest zalecana dawka fazy II (RP2D), na którą składa się wykonalność i toksyczność ograniczająca dawkę (DLT), zwiększanie dawki opiera się na maksymalnej dawce podawanej na zdrowe tkanki. Ponieważ maksymalna dawka dla prawidłowych tkanek jest liniowo skorelowana z dawką docelową (niepublikowane dane z poprzedniej kohorty HN), dawka docelowa jest zwiększana w sposób liniowy.

W termoterapii za terapeutyczną uważa się temperaturę docelową wynoszącą co najmniej 40 stopni Celsjusza. Chociaż w tym badaniu zwiększanie dawki opiera się na energii zastosowanej, celem badania jest określenie temperatury docelowej, gdy tylko jest to możliwe. W wybranych przypadkach chirurg głowy i szyi może bezpiecznie wprowadzić czujnik temperatury do szyi, w patologicznie powiększonym węźle chłonnym (=cel). Aby określić, czy podczas zwiększania dawki zostaną osiągnięte temperatury terapeutyczne, pacjenci, którzy wyrażą na to zgodę, zostaną poproszeni o osobną świadomą zgodę na założenie cewnika szyjnego z czujnikiem temperatury i zmierzenie temperatury docelowej w jednej lub dwóch frakcjach termoterapeutycznych. Sonda temperatury, której przeznaczeniem jest pomiar temperatury w polu elektromagnetycznym hipertermii, będzie wprowadzana do tego cewnika podczas frakcji termoterapeutycznej. Procedura ta wymaga indywidualnej formy świadomej zgody ze względu na ryzyko krwawienia i infekcji w związku z założeniem cewnika. Ponadto już kilku pacjentów chętnych na inwazyjne pomiary temperatury wystarczyłoby, aby osiągnąć cel, jakim jest określenie uzyskiwanej temperatury docelowej w procesie zwiększania dawki.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania fazy I dotyczącego zwiększania dawki będzie RP2D termoradioterapii u pacjentów z pierwotnym HNSCC. RP2D jest tolerowana i nie powoduje istotnego nasilenia ostrych i późnych skutków w porównaniu z samą radioterapią. Badanie to zostanie przeprowadzone z udziałem pacjentów, którzy obecnie są leczeni radioterapią w monoterapii, ale mają wyraźną potrzebę uwrażliwienia na promieniowanie.

Drugorzędowymi punktami końcowymi będą:

• Ocenić kontrolę lokalną, przeżycie wolne od choroby i całkowite przeżycie termoradioterapii.
• Lekarz i pacjent podali wyniki dotyczące ostrej i późnej toksyczności po termoradioterapii.
• Zmierzyć osiągnięte temperatury docelowe (u pacjentów, którzy wyrazili dodatkową świadomą zgodę).
• Oceń bezpieczeństwo i wydajność HyperCollar3D.

Bezpieczeństwo dołączenia termoterapii do radioterapii zostanie ocenione w badaniu I fazy mającym na celu ustalenie dawki. Dawka termoterapii zostanie zwiększona w każdej grupie pacjentów, a tolerancja i toksyczność będą ściśle monitorowane.

RP2D definiuje się jako poziom dawki poniżej poziomu dawki, przy którym występuje którekolwiek z poniższych zdarzeń:

1. częstość występowania szczękościsku ograniczającego dawkę (DLT) nie jest większa niż szczękościsk wywołany samą radioterapią
2. każde wystąpienie ciężkiego DLT
3. niemożność zastosowania poziomu dawki przekracza 33%.

Uzasadnienie definicji DLT:

W poprzednich kohortach nie zaobserwowano zwiększonej późnej toksyczności poza szczękościskiem (ograniczone otwieranie ust) maksymalnego stopnia II po termoradioterapii u 4/22 pacjentów. Dlatego szczękościsk jest potencjalną toksycznością, która może ograniczać dawkę. Niedawne badania przeprowadzone przez grupę prof. Dijkstra (UMCG) zgłosił częstość występowania szczękościska 6 miesięcy po leczeniu u pacjentów z HNSSC leczonych radioterapią. Szczękościsk zdefiniowano jako rozwarcie jamy ustnej <=35 mm, które obejmowało potencjalnie wszystkie stopnie CTCAE, ale głównie szczękościsk I stopnia (komunikacja osobista dr. Dijkstry). Częstość występowania nowego szczękościsku u pacjentów, którzy nie mieli szczękościska przed leczeniem, wynosiła 28% do 6 miesięcy po leczeniu.

Dlatego za RP2D uważa się dawkę, przy której częstość występowania szczękościska DLT (określanego przez rozwarcie ust <=35 mm) do 6 miesiąca życia wynosi maksymalnie 28%. Częstość występowania szczękościska zdefiniowanego powyżej monitoruje się przy użyciu schematu zwiększania dawki TITE-BOIN.

Oprócz szczękościska, którego obiektywizmem jest rozwarcie ust <=35 mm, następujące toksyczności definiuje się jako ciężkie DLT do 6 miesięcy:

• szczękościsk klasy III
• Zapalenie błony śluzowej IV stopnia
• Zapalenie skóry IV stopnia
• Martwica kości lub tkanek miękkich stopnia III lub IV
• Stopień IV Rana oparzeniowa
• Krwotok nowotworowy stopnia IV
• Obrzęk krtani IV stopnia

Nie oczekuje się, aby te ciężkie DLT w ogóle wystąpiły. Dlatego też, gdy tylko zostanie zaobserwowana pojedyncza ciężka DLT (jak zdefiniowano powyżej), poziom dawki zostanie natychmiast zamknięty dla włączenia nowych pacjentów, niezależnie od jakichkolwiek zasad eskalacji określonych w projekcie TiTE-BOIN. Zasady te mają zastosowanie wyłącznie w przypadku szczękościska jako zwykłego DLT (tj. rozwarcia ust <= 35 mm, ale nie szczękościska stopnia III (szczękościsk skutkujący niemożnością odpowiedniego nawodnienia lub odżywiania doustnego).

Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy DLT, termoterapia zostanie u niego przerwana i nie będzie oceniana pod kątem wykonalności.

W tym jednoośrodkowym badaniu lokalny menedżer danych i lokalny badacz zapewnią aktualność bazy danych badania (e-CRF), zapewniając, że wszyscy pacjenci zapisani na określony poziom dawki (maksymalnie 12) będą mieli aktualne informacje na temat DLT w momencie badania. włączenie nowego pacjenta.