Termoradioterapi for lokalt avanserte hode- og nakkekreftpasienter (TANCA-I)

Prognosen for pasienter med stadium III og IV, såkalt lokalt avansert (LA) hode- og nakkeplateepitelkarsinom (HNSCC) er generelt dårlig, med en samlet 5-års overlevelse på kun 50 %. I Nederland er den totale forekomsten av hode- og nakkekreft rundt 3200 per år (nederlandsk kreftregistrering). Stadium I og II HNSCCs behandles med en enkelt modalitet bestående av kirurgi eller strålebehandling (RT), mens stadium III og IV (LA-)HNSCCs fortrinnsvis behandles med kombinert modalitet (kirurgi, RT og/eller kjemoterapi). Dette er på grunn av de ovennevnte lave overlevelsesratene, som i stor grad er avhengig av evnen til å oppnå lokal kontroll av primærtumoren og regionale lymfeknuter, som er regionene med makroskopisk tumor. Termoterapi har potensial til å målrette direkte mot områdene med risiko for lokal svikt, ved fokal oppvarming av alle makroskopiske tumorsteder.

I LA-HNSCC brukes RT generelt ved bruk av simultane integrerte boost-teknikken (SIB), som gir 54,25 Gy RT-dose til regioner med høy risiko for å inneholde mikroskopiske tumorceller og 70 Gy dose til regionene med makroskopisk tumor. For å øke effektiviteten av strålebehandlingen, spesielt i de makroskopiske tumorregionene, legges ofte Cisplatin-kjemoterapi til RT i LA-HNSCC. Men hos pasienter over 70 år kan tillegg av Cisplatin til strålebehandling diskuteres på grunn av manglende effekt og økt toksisitet. Den ekstra effekten av Cisplatin på overlevelse er ikke observert hos pasienter over 70 år, og det er en økning fra 6 % til 15 % i sondeernæringsavhengighet etter 6 måneder ved Cisplatin-kjemoterapi. Siden RT alene allerede resulterer i betydelig toksisitet hos eldre pasienter, er det nødvendig med en ny sensibilisator med lav toksisitetsprofil for disse pasientene.

Termoterapi, også kalt mild hypertermi, er økningen av vevstemperaturen til feberlignende nivåer, mellom 40 og 44 grader Celsius. Termoterapi har vist seg å være effektiv som radiosensibilisator og refunderes som en del av rutinemessig klinisk behandling for livmorhalskreftpasienter. Prekliniske bevis tyder på at termoterapi direkte dreper celler som er relativt resistente mot radio- eller kjemoterapi. Det hemmer reparasjon av DNA-skader forårsaket av radio- eller kjemoterapi og forbedrer oksygenering i tumorområdet, og forsterker derved effekten av RT.

I en gjennomgang av 6 studier med termoterapi som adjuvans til RT hos HNSCC-pasienter, forbedret fullstendig responsrate fra 39,6 % til 62,5 %, sammenlignet med RT alene. Imidlertid ble disse resultatene, selv om de var lovende, oppnådd ved bruk av såkalte overfladiske termoterapiteknikker, som bare tillot oppvarming til begrensede dybder. Disse overfladiske teknikkene virker mindre egnet for HNSCC, fordi svulster og lymfeknuter for det meste er plassert dypere ned i vevet. Av denne grunn ble HyperCollar3D utviklet ved avdelingen for strålebehandling ved Erasmus MC. Dette er et medisinsk utstyr som -for første gang- tillater denne såkalte dype termoterapien i hode- og nakkeregionen, samtidig som man unngår sensitive strukturer. Enheten er utstyrt med avansert behandlingsplanleggingsprogramvare som gjør det mulig for legen å merke svulstområdet og forutsi energifordelingen.

To retrospektive kohorter er rapportert ved bruk av HyperCollar (27 pasienter) og neste generasjons enhet, HyperCollar3D (22 pasienter) for å bruke termoterapi i en indikasjon for medfølende bruk; pasienter som har en tilbakevendende eller andre primær HNSCC etter tidligere RT i HN-området. I sistnevnte kohort, ved bruk av HyperCollar3D, observerte forskere en uventet forekomst av akutt trismus (begrenset munnåpning) maksimal grad II hos 4 av 22 pasienter. Spesielt, etter de første 3 tilfellene av trismus hos de første 5 pasientene, ble doseraten til tumorregionen senket, hvoretter det ble observert en trismus hos bare 1/17 pasienter, noe som tyder på et dose-effektforhold. Hvorvidt forekomst av trismus eller annen toksisitet var relatert til termoterapien er ikke kjent. Siden termoterapidosering tidligere var empirisk og analyse ble utført post-hoc, kunne ikke doseeffektrelasjoner bestemmes pålitelig. I tillegg er det også uklart om den påførte dosen hos disse tilbakevendende HNSCC-pasientene vil være den optimale dosen hos tidligere ubehandlede, primære HNSCC-pasienter.

Ettersom forskningen nå beveger seg bort fra en "siste utvei/compassionate use"-behandling i gjenbestrålingsmiljøet, mot førstelinjebehandlingen av primære HNSCC-pasienter, igangsettes en dosefinnende fase I-studie. Årsakene til en dosefinnende studie er 1.) for å få mer bevis på sikkerheten ved termoradioterapi i HN-regionen og 2.) for å finne den høyeste dosen som er tolerabel og ikke fører til uakseptable akutte og/eller sene bivirkninger. Sistnevnte er svært viktig gitt temperatur-effektforholdet til termoterapi, som tydelig observert på andre tumorsteder.

Frem til i dag har det ikke vært mulig å forutsi temperaturene i det oppvarmede området på grunn av ukjent svulst og normalt vevsblodperfusjon, som varierer mellom pasienter og svulster. Invasiv måling av temperaturer i hode- og nakkesvulster er spesielt vanskelig på grunn av manglende evne til å nå den primære svulsten i svelget eller strupehodet og komplikasjonsrisiko som blødning og infeksjon. Derfor vil dosering av termoterapi i denne studien ikke være basert på målte eller modellerte temperaturer, men i stedet på levert energi, med en fysisk enhet uttrykt ved Joule/kilogram.

Dosenivåene velges basert på tidligere data fra vårt senter og andre. Dosen for å oppnå en terapeutisk temperaturøkning i målet, samt dosen der toksisitet ble observert i det normale vevet (studier og upubliserte data) tas i betraktning. Siden det primære endepunktet for denne studien er den anbefalte fase II-dosen (RP2D) som består av gjennomførbarhet og dosebegrensende toksisitet (DLT), er doseøkningen basert på maksimal dose til normalt vev. Siden den maksimale dosen til det normale vevet er lineært korrelert til dosen til målet (upubliserte data fra tidligere HN-kohort), eskaleres dosen til målet på en lineær måte.

I termoterapi anses en måltemperatur på minst 40 grader Celsius som terapeutisk. Selv om doseøkningen er basert på energi brukt i denne studien, har studien som mål å bestemme måltemperaturen når det er mulig. I utvalgte tilfeller kan hode- og nakkekirurgen trygt sette inn en temperatursonde i nakken i eller nær en patologisk forstørret lymfeknute (=mål). For å avgjøre om terapeutiske temperaturer nås under doseeskaleringen, vil det bli bedt om et separat informert samtykke til pasienter som vil være tilgjengelig, for å sette inn et nakkekateter med temperatursensor og måle måltemperatur i en eller to av termoterapifraksjonene. Temperatursonden, som er tiltenkt bruk er å måle temperatur innenfor det elektromagnetiske feltet til hypertermien, vil bli satt inn i dette kateteret under termoterapifraksjonen. Denne prosedyren har et individuelt informert samtykkeskjema på grunn av risikoen for blødning og infeksjon på grunn av kateterplasseringen. I tillegg vil allerede noen få pasienter som er villige til å ha invasive temperaturmålinger, allerede være tilstrekkelig for å nå målet om å bestemme oppnådde måltemperaturer i doseeskaleringsprosessen.

Det primære endepunktet for fase I-doseeskaleringsstudien vil være RP2D for termoradioterapi hos primære HNSCC-pasienter. RP2D er tolerabel og fører ikke til relevante økte akutte og seneffekter sammenlignet med strålebehandling alene. Denne studien vil bli utført på pasienter som i dag behandles med strålebehandling som monoterapi, men som har et klart behov for strålesensibilisering.

Sekundære endepunkter vil være å:

• Evaluer lokal kontroll, sykdomsfri overlevelse og total overlevelse av termoradioterapi.
• Lege og pasient rapporterte utfallsmål på akutt og sen toksisitet etter termoradioterapi.
• Mål nådde måltemperaturer (hos pasienter som gir ytterligere informert samtykke).
• Evaluer sikkerheten og ytelsen til HyperCollar3D.

Sikkerheten ved tillegg av termoterapi til strålebehandling vil bli evaluert i en fase I-dosefinnende studie. Termoterapidosen vil økes per gruppe pasienter og toleransen og toksisiteten vil bli nøye overvåket.

RP2D er definert som dosenivået under dosenivået som noen av disse hendelsene oppstår for:

1. forekomsten av dosebegrensende toksisitet (DLT) trismus er ikke høyere enn trismus indusert av strålebehandling alene
2. enhver forekomst av alvorlig DLT
3. umuligheten av å bruke dosenivået er mer enn 33 %.

Begrunnelse for DLT-definisjon:

I tidligere kohorter ble det ikke observert økt sen toksisitet annet enn trismus (begrenset munnåpning) maksimal grad II etter termoradioterapi hos 4/22 pasienter. Derfor er trismus en potensiell toksisitet som kan være dosebegrensende. En fersk studie utført av gruppen til prof. Dijkstra (UMCG) rapporterte om forekomsten av trismus 6 måneder etter behandling hos HNSSC-pasienter behandlet med strålebehandling. Trismus ble definert som en munnåpning på <=35 mm, som inkluderte potensielt alle CTCAE-graderinger, men mest grad I trismus (personlig kommunikasjon dr. Dijkstra). Forekomsten av ny trismus hos pasienter som ikke hadde trismus før behandling, var 28 % inntil 6 måneder etter behandling.

Derfor regnes RP2D som dosen der forekomsten av DLT trismus (definert ved en munnåpning på <=35 mm) inntil 6 måneder er høyst 28 %. Forekomsten av trismus som definert ovenfor overvåkes ved hjelp av TITE-BOIN dose-eskaleringsdesign.

I tillegg til trismus som objektivert av en munnåpning på <=35 mm, er følgende toksisiteter definert som alvorlig DLT inntil 6 måneder:

• Grad III trismus
• Grad IV mukositt
• Grad IV dermatitt
• Grad III eller IV osteo- eller bløtvevsnekrose
• Grad IV brannsår
• Grad IV tumorblødning
• Grad IV larynxødem

Disse alvorlige DLT-ene forventes ikke å forekomme i det hele tatt. Derfor, så snart en enkelt alvorlig DLT (som definert ovenfor) observeres, vil dosenivået umiddelbart bli stengt for inkludering av nye pasienter, uavhengig av eventuelle eskaleringsregeler fra TiTE-BOIN-designet. Disse reglene brukes bare for trismus som vanlig DLT (dvs. munnåpning på <=35 mm, men ikke trismus grad III (trismus som resulterer i manglende evne til tilstrekkelig hydrering eller næring oralt).

Hvis en pasient opplever DLT, vil termoterapien stoppes for denne pasienten, og denne pasienten vil ikke bli evaluert for gjennomførbarhet.

I denne enkeltsenterstudien vil den lokale datasjefen og den lokale etterforskeren sørge for å holde studiedatabasen (e-CRF) oppdatert, og sikre at alle pasienter som er registrert for et bestemt dosenivå (maksimalt 12) er oppdatert på DLT på tidspunktet for inkludering av ny pasient.