Termoradioterapi til lokalt avancerede hoved- og halskræftpatienter (TANCA-I)

Prognosen for patienter med stadium III og IV, såkaldt lokalt fremskreden (LA) hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC) er generelt dårlig med en samlet 5-års overlevelse på kun 50 %. I Holland er den samlede forekomst af hoved- og halskræft omkring 3200 om året (hollandsk kræftregistrering). Stadie I og II HNSCC'er behandles med en enkelt modalitet bestående af kirurgi eller strålebehandling (RT), mens stadium III og IV (LA-)HNSCC'er fortrinsvis behandles med kombineret modalitet (kirurgi, RT og/eller kemoterapi). Dette skyldes de ovennævnte lave overlevelsesrater, som i høj grad er afhængige af evnen til at opnå lokal kontrol af den primære tumor og regionale lymfeknuder, som er regionerne med makroskopisk tumor. Termoterapi har potentialet til direkte at målrette områder med risiko for lokal svigt ved fokal opvarmning af alle makroskopiske tumorsteder.

I LA-HNSCC anvendes RT generelt ved hjælp af simultane integrerede boost-teknikken (SIB), der leverer 54,25 Gy RT-dosis til regioner med høj risiko for at indeholde mikroskopiske tumorceller og 70 Gy dosis til regionerne med makroskopisk tumor. For at øge effektiviteten af ​​strålebehandlingen, især i de makroskopiske tumorregioner, tilføjes Cisplatin kemoterapi ofte til RT i LA-HNSCC. Hos patienter over 70 år kan tilføjelsen af ​​Cisplatin til strålebehandling imidlertid diskuteres på grund af manglende effekt og øget toksicitet. Cisplatins yderligere effekt på overlevelse ses ikke hos patienter over 70 år, og der er en stigning fra 6 % til 15 % i sondeernæringsafhængighed efter 6 måneder ved Cisplatin-kemoterapi. Da RT alene allerede resulterer i betydelig toksicitet hos de ældre patienter, er der behov for en ny sensibilisator med en lav toksicitetsprofil til disse patienter.

Termoterapi, også kaldet mild hypertermi, er forhøjelsen af ​​vævstemperaturen til feberlignende niveauer, mellem 40 og 44 grader Celsius. Termoterapi har vist sig at være effektiv som radiosensibilisator og refunderes som en del af rutinemæssig klinisk pleje til patienter med cervikal carcinom. Prækliniske beviser tyder på, at termoterapi direkte dræber celler, der er relativt resistente over for radio- eller kemoterapi. Det hæmmer reparationen af ​​DNA-skader forårsaget af radio- eller kemoterapi og forbedrer iltningen i tumorområdet og forstærker derved effekten af ​​RT.

I en gennemgang af 6 undersøgelser med termoterapi som adjuvans til RT hos HNSCC-patienter blev den fuldstændige responsrate forbedret fra 39,6 % til 62,5 % sammenlignet med RT alene. Disse resultater, selvom de var lovende, blev opnået ved hjælp af såkaldte overfladiske termoterapiteknikker, der kun tillader opvarmning til begrænsede dybder. Disse overfladiske teknikker synes mindre egnede til HNSCC, fordi tumorer og lymfeknuder for det meste er placeret dybere nede i vævene. Af denne grund blev HyperCollar3D udviklet på afdelingen for stråleterapi ved Erasmus MC. Dette er et medicinsk udstyr, der -for første gang- muliggør denne såkaldte dybe termoterapi i hoved- og nakkeregionen, samtidig med at man undgår følsomme strukturer. Enheden er udstyret med avanceret behandlingsplanlægningssoftware, der gør det muligt for lægen at markere tumorområdet og forudsige energifordelingen.

To retrospektive kohorter er rapporteret ved hjælp af HyperCollar (27 patienter) og den næste generations enhed, HyperCollar3D (22 patienter) til at anvende termoterapi i en indikation for medfølende brug; patienter med en tilbagevendende eller anden primær HNSCC efter tidligere RT i HN-området. I sidstnævnte kohorte observerede forskere ved hjælp af HyperCollar3D en uventet forekomst af akut trismus (begrænset mundåbning) maksimal grad II hos 4 ud af 22 patienter. Navnlig efter de første 3 tilfælde af trismus hos de første 5 patienter blev dosishastigheden til tumorregionen sænket, hvorefter der hos kun 1/17 patienter blev observeret en trismus, hvilket tyder på et dosis-effekt forhold. Om forekomsten af ​​trismus eller anden toksicitet var relateret til termoterapien vides ikke. Da termoterapidosering tidligere var empirisk, og analyse blev udført post-hoc, kunne dosiseffektrelationer ikke bestemmes pålideligt. Derudover er det også uklart, om den anvendte dosis i disse tilbagevendende HNSCC-patienter ville være den optimale dosis hos tidligere ubehandlede, primære HNSCC-patienter.

Da forskningen nu bevæger sig væk fra en 'sidste udvej/compassionate use'-behandling i genbestrålingsmiljøet til førstelinjebehandlingen af ​​primære HNSCC-patienter, påbegyndes et dosisfindende fase I-forsøg. Årsagerne til en dosisfindende undersøgelse er 1.) for at opnå mere dokumentation for sikkerheden ved termoradioterapi i HN-regionen og 2.) for at finde den højeste dosis, der er tolerabel og ikke fører til uacceptable akutte og/eller sene bivirkninger. Sidstnævnte er meget vigtigt i betragtning af temperatur-effekt-forholdet af termoterapi, som tydeligt observeres i andre tumorsteder.

Indtil i dag har det ikke været muligt at forudsige temperaturerne i det opvarmede område på grund af ukendt tumor og normal vævsblodperfusion, som varierer mellem patienter og tumorer. Invasiv måling af temperaturer i hoved- og halstumorer er især vanskelig på grund af manglende evne til at nå den primære tumor i svælget eller strubehovedet og komplikationsrisici som blødning og infektion. Derfor vil dosering af termoterapi i denne undersøgelse ikke være baseret på målte eller modellerede temperaturer, men i stedet på den leverede energi, med en fysisk enhed udtrykt ved Joule/kilogram.

Dosisniveauerne er valgt ud fra tidligere data fra vores center og andre. Dosis for at opnå en terapeutisk temperaturstigning i målet samt den dosis, hvor toksicitet blev observeret i det normale væv (undersøgelser og upublicerede data) tages i betragtning. Da det primære endepunkt for dette forsøg er den anbefalede fase II-dosis (RP2D) bestående af gennemførlighed og dosisbegrænsende toksicitet (DLT), er dosiseskaleringen baseret på den maksimale dosis til det normale væv. Da den maksimale dosis til det normale væv er lineært korreleret til dosis til målet (upublicerede data fra tidligere HN-kohorte), eskaleres dosis til målet på en lineær måde.

I termoterapi anses en måltemperatur på mindst 40 grader Celsius som terapeutisk. Selvom dosiseskaleringen er baseret på energi anvendt i denne undersøgelse, sigter undersøgelsen på at bestemme måltemperaturen, når det er muligt. I udvalgte tilfælde kan hoved-halskirurgen sikkert indsætte en temperatursonde i nakken i eller tæt på en patologisk forstørret lymfeknude (=mål). For at afgøre, om terapeutiske temperaturer nås under dosisoptrapningen, vil der blive bedt om et særskilt informeret samtykke til patienter, som ville være modtagelige, til at indsætte et halskateter med temperatursensor og måle måltemperaturen i en eller to af termoterapifraktionerne. Temperatursonden, som er beregnet til at måle temperatur inden for hypertermiens elektromagnetiske felt, vil blive indsat i dette kateter under termoterapifraktionen. Denne procedure har en individuel informeret samtykkeformular på grund af risikoen for blødning og infektion på grund af kateterplaceringen. Derudover vil allerede nogle få patienter, der er villige til at få foretaget invasive temperaturmålinger, allerede være tilstrækkelige til at nå målet om at bestemme opnåede måltemperaturer i dosiseskaleringsprocessen.

Det primære endepunkt for fase I-dosiseskaleringsforsøget vil være RP2D for termoradioterapi hos primære HNSCC-patienter. RP2D er tolerabel og fører ikke til relevante øgede akutte og seneffekter sammenlignet med strålebehandling alene. Dette forsøg vil blive udført på patienter, der i øjeblikket behandles med strålebehandling som monoterapi, men som har et klart behov for strålesensibilisering.

Sekundære endepunkter vil være at:

• Evaluer lokal kontrol, sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse af termoradioterapi.
• Læge og patient rapporterede udfaldsmål vedrørende akut og sen toksicitet efter termoradioterapi.
• Mål nåede måltemperaturer (hos patienter, der giver yderligere informeret samtykke).
• Evaluer sikkerheden og ydeevnen af ​​HyperCollar3D.

Sikkerheden ved tilføjelse af termoterapi til strålebehandling vil blive evalueret i en fase I-dosisfindende undersøgelse. Termoterapidosis vil blive øget pr. gruppe af patienter, og tolerabiliteten og toksiciteten vil blive nøje overvåget.

RP2D er defineret som dosisniveauet under dosisniveauet, for hvilket nogen af ​​disse hændelser opstår:

1. forekomsten af ​​dosisbegrænsende toksicitet (DLT) trismus er ikke højere end trismus induceret af strålebehandling alene
2. enhver forekomst af alvorlig DLT
3. umuligheden af ​​at anvende dosisniveauet er mere end 33 %.

Begrundelse for DLT definition:

I tidligere kohorter blev der ikke observeret nogen øget sen toksicitet ud over trismus (begrænset mundåbning) maksimal grad II efter termoradioterapi hos 4/22 patienter. Derfor er trismus en potentiel toksicitet, som kan være dosisbegrænsende. En nylig undersøgelse foretaget af gruppen af ​​prof. Dijkstra (UMCG) rapporterede om forekomsten af ​​trismus 6 måneder efter behandling hos HNSSC-patienter behandlet med strålebehandling. Trismus blev defineret som en mundåbning på <=35 mm, som potentielt inkluderede alle CTCAE-graderinger, men mest grad I trismus (personlig kommunikation dr. Dijkstra). Hyppigheden af ​​ny trismus hos patienter uden trismus før behandling var 28 % indtil 6 måneder efter behandling.

Derfor anses RP2D for den dosis, hvor forekomsten af ​​DLT trismus (defineret ved en mundåbning på <=35 mm) indtil 6 måneder er højst 28 %. Forekomsten af ​​trismus som defineret ovenfor overvåges ved hjælp af TITE-BOIN dosis-eskaleringsdesignet.

Ud over trismus som objektiveret ved en mundåbning på <=35 mm, defineres følgende toksiciteter som alvorlig DLT indtil 6 måneder:

• Grad III trismus
• Grad IV mucositis
• Grad IV dermatitis
• Grad III eller IV osteo- eller bløddelsnekrose
• Grad IV forbrændingssår
• Grad IV tumorblødning
• Grad IV larynxødem

Disse alvorlige DLT'er forventes slet ikke at forekomme. Så snart en enkelt alvorlig DLT (som defineret ovenfor) observeres, vil dosisniveauet derfor straks blive lukket for inklusion af nye patienter, uanset eventuelle eskaleringsregler fra TiTE-BOIN-designet. Disse regler bruges kun til trismus som almindelig DLT (dvs. en mundåbning på <=35 mm, men ikke trismus grad III (trismus, der resulterer i manglende evne til at hydrere eller spise tilstrækkeligt oralt).

Hvis en patient oplever nogen DLT, vil termoterapien blive stoppet for denne patient, og denne patient vil ikke blive evalueret for gennemførlighed.

I denne enkeltcenterundersøgelse vil den lokale dataansvarlige og den lokale investigator sørge for at holde studiedatabasen (e-CRF) opdateret og sikre, at alle patienter, der er indskrevet til et bestemt dosisniveau (maksimalt 12) er opdateret på DLT på tidspunktet for inklusion af en ny patient.