국소적으로 진행된 두경부암 환자를 위한 열방사선요법 (TANCA-I)

소위 국소 진행성(LA) 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)이라고 불리는 III기 및 IV기 환자의 예후는 일반적으로 좋지 않으며 전체 5년 생존율은 50%에 불과합니다. 네덜란드에서는 두경부암의 전체 발생률이 연간 약 3200명입니다(네덜란드 암 등록). I기 및 II기 HNSCC는 수술 또는 방사선요법(RT)으로 구성된 단일 양식으로 치료되는 반면, III기 및 IV기(LA-)HNSCC는 바람직하게는 조합 양식(수술, RT 및/또는 화학요법)으로 치료됩니다. 이는 위에서 언급한 낮은 생존율 때문이며, 이는 육안으로 볼 수 있는 종양이 있는 부위인 원발 종양 및 국부 림프절의 국소 제어를 달성하는 능력에 크게 좌우됩니다. 온열요법은 모든 육안으로 보이는 종양 부위를 집중적으로 가열함으로써 국소 실패 위험이 있는 부위를 직접적으로 목표로 삼을 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

LA-HNSCC에서 RT는 일반적으로 동시 통합 부스트(SIB) 기술을 사용하여 적용되며, 미세한 종양 세포가 포함될 위험이 높은 부위에는 54.25Gy의 RT 선량을, 육안적인 종양이 있는 부위에는 70Gy의 선량을 전달합니다. 특히 육안으로 보이는 종양 부위에서 방사선 치료의 효과를 높이기 위해 LA-HNSCC의 RT에 시스플라틴 화학요법이 추가되는 경우가 많습니다. 그러나 70세 이상의 환자에서 방사선 요법에 시스플라틴을 추가하는 것은 효능 부족과 독성 증가로 인해 논란의 여지가 있습니다. 생존에 대한 시스플라틴의 추가 효과는 70세 이상의 환자에서는 관찰되지 않았으며 시스플라틴 화학요법을 시행한 후 6개월 후에 관수유 의존도가 6%에서 15%로 증가했습니다. RT만으로는 이미 노인 환자에게 심각한 독성을 일으키기 때문에 이러한 환자에게는 독성 프로필이 낮은 새로운 감작제가 필요합니다.

경미한 온열요법이라고도 불리는 온열요법은 조직 온도를 발열과 같은 수준(섭씨 40~44도)으로 높이는 것입니다. 온열요법은 방사선 감작제로서 효과적인 것으로 입증되었으며 자궁경부암종 환자에 대한 일상적인 임상 치료의 일부로 상환됩니다. 전임상 증거에 따르면 온열요법은 방사선 또는 화학요법에 상대적으로 저항성이 있는 세포를 직접적으로 죽이는 것으로 나타났습니다. 이는 방사선 또는 화학 요법으로 인한 DNA 손상 복구를 억제하고 종양 부위의 산소화를 개선하여 RT의 효과를 향상시킵니다.

HNSCC 환자에서 RT에 대한 보조제로 온열요법을 사용한 6개 연구를 검토한 결과, 완전 반응률은 RT 단독에 비해 39.6%에서 62.5%로 향상되었습니다. 그러나 이러한 결과는 유망하기는 하지만 제한된 깊이까지만 가열할 수 있는 소위 표면 온열요법 기술을 사용하여 얻은 것입니다. 이러한 표면적 기술은 종양과 림프절이 대부분 조직 깊숙한 곳에 위치하기 때문에 HNSCC에는 덜 적합해 보입니다. 이러한 이유로 Erasmus MC 방사선치료학과에서는 HyperCollar3D를 개발했습니다. 이것은 민감한 구조를 피하면서 머리와 목 부위에 소위 심부 온열 요법을 허용하는 의료 기기입니다. 이 장치에는 의사가 종양 부위를 표시하고 에너지 분포를 예측할 수 있는 고급 치료 계획 소프트웨어가 장착되어 있습니다.

2개의 후향적 코호트가 HyperCollar(환자 27명)와 차세대 장치인 HyperCollar3D(환자 22명)를 사용하여 동정적 사용 적응증에 온열 요법을 적용했다고 보고되었습니다. HN 영역에서 이전 RT 이후 재발성 또는 2차 원발성 HNSCC가 있는 환자. 후자의 코호트에서 HyperCollar3D를 사용하여 연구자들은 22명의 환자 중 4명에게서 급성 개구 장애(개구 제한) 최대 2등급의 예상치 못한 발생률을 관찰했습니다. 특히 처음 5명의 환자에서 처음 3건의 개구증이 발생한 후 종양 부위에 대한 선량률이 낮아졌고 그 이후에는 1/17명의 환자에서만 개구증이 관찰되어 용량-효과 관계를 시사했습니다. 개구증이나 기타 독성의 발생이 온열요법과 관련이 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 과거의 온열요법 투여량은 경험적이었고 사후 분석이 수행되었기 때문에 투여량 효과 관계를 신뢰성 있게 결정할 수 없었습니다. 또한, 이러한 재발성 HNSCC 환자에게 적용한 용량이 이전에 치료받지 않은 원발성 HNSCC 환자에게 최적 용량인지 여부도 불분명합니다.

이제 연구가 재조사 환경의 '최후의 수단/동정적 사용' 치료에서 1차 HNSCC 환자의 1차 치료 방향으로 이동함에 따라 용량 결정 제1상 시험이 시작됩니다. 용량 결정 연구의 이유는 1.) HN 영역에서 열방사선 요법의 안전성에 대한 더 많은 증거를 얻기 위함이고 2.) 허용 가능하고 허용할 수 없는 급성 및/또는 후기 부작용을 초래하지 않는 최고 용량을 찾기 위함입니다. 후자는 다른 종양 부위에서 명확하게 관찰되는 것처럼 온열요법의 온도 효과 관계를 고려할 때 매우 중요합니다.

현재까지는 환자와 종양에 따라 달라지는 알 수 없는 종양과 정상 조직의 혈액 관류로 인해 가열된 부위의 온도를 예측할 수 없었습니다. 두경부 종양의 온도를 침습적으로 측정하는 것은 인두나 후두의 원발 종양에 도달할 수 없고 출혈이나 감염과 같은 합병증 위험으로 인해 특히 어렵습니다. 따라서 본 연구에서 온열 요법의 투여량은 측정되거나 모델링된 온도가 아니라 전달된 에너지(줄/킬로그램으로 표시되는 물리적 단위)를 기반으로 합니다.

복용량 수준은 우리 센터 및 기타 센터의 이전 데이터를 기반으로 선택됩니다. 표적의 온도를 치료적으로 상승시키기 위한 용량과 정상 조직에서 독성이 관찰된 용량(연구 및 미발표 데이터)이 고려됩니다. 이 시험의 1차 평가변수는 타당성과 용량 제한 독성(DLT)으로 구성된 권장 2상 용량(RP2D)이므로 용량 증량은 정상 조직에 대한 최대 용량을 기준으로 합니다. 정상 조직에 대한 최대 선량은 표적에 대한 선량(이전 HN 코호트의 미공개 데이터)과 선형적으로 상관되므로 표적에 대한 선량은 선형 방식으로 증가됩니다.

온열요법에서는 최소 섭씨 40도의 목표 온도가 치료용으로 간주됩니다. 선량 증가는 본 연구에서 적용된 에너지를 기반으로 하지만, 본 연구는 가능할 때마다 목표 온도를 결정하는 것을 목표로 합니다. 선택된 경우, 두경부 외과 의사는 병리학적으로 확대된 림프절(=표적) 내부 또는 근처에 온도 탐침을 안전하게 삽입할 수 있습니다. 용량 증량 중에 치료 온도에 도달했는지 확인하기 위해 환자에게 온도 센서가 있는 목 카테터를 삽입하고 온열요법 부분 중 하나 또는 두 부분에서 목표 온도를 측정할 수 있는 별도의 사전 동의가 요청됩니다. 온열요법의 전자기장 내 온도를 측정하기 위한 온도 탐침은 온열요법 부분 동안 이 카테터에 삽입됩니다. 이 시술은 카테터 배치로 인한 출혈 및 감염 위험 때문에 개인별 동의서 양식이 있습니다. 또한 침습적 체온 측정을 원하는 이미 소수의 환자는 선량 증량 과정에서 획득한 목표 체온을 결정하는 목표에 도달하는 데 이미 충분할 것입니다.

제1상 용량 증량 시험의 일차 평가변수는 원발성 HNSCC 환자에 대한 열방사선요법의 RP2D가 될 것입니다. RP2D는 허용 가능하며 방사선 요법 단독에 비해 급성 및 후기 효과가 증가하지 않습니다. 이 임상시험은 현재 단독요법으로 방사선요법을 받고 있지만 방사선감작의 필요성이 분명한 환자를 대상으로 실시될 예정이다.

보조 끝점은 다음과 같습니다.

• 열방사선요법의 국소 통제, 질병 없는 생존 및 전반적인 생존을 평가합니다.
• 의사와 환자는 열방사선요법 후 급성 및 후기 독성에 대한 결과 측정을 보고했습니다.
• 도달한 목표 온도를 측정합니다(추가 사전 동의를 제공하는 환자의 경우).
• HyperCollar3D의 안전성과 성능을 평가합니다.

방사선 요법에 온열 요법을 추가하는 것의 안전성은 제1상 용량 결정 연구에서 평가될 것입니다. 온열요법 용량은 환자 그룹별로 증가하며 내약성과 독성을 면밀히 모니터링합니다.

RP2D는 이러한 사건이 발생하는 용량 수준보다 낮은 용량 수준으로 정의됩니다.

1. 용량 제한 독성(DLT) 개구증의 발생률은 방사선 요법 단독으로 유발된 개구증보다 높지 않습니다.
2. 심각한 DLT 발생
3. 선량 수준을 적용할 수 없는 가능성은 33%를 초과합니다.

DLT 정의의 이론적 근거:

이전 코호트에서는 4/22명의 환자에서 열방사선요법 후 개구증(개구 제한) 최대 등급 II 외에 후기 독성의 증가가 관찰되지 않았습니다. 따라서 개구증은 용량을 제한할 수 있는 잠재적인 독성입니다. 교수 그룹의 최근 연구. Dijkstra(UMCG)는 방사선 요법으로 치료받은 HNSSC 환자에서 치료 후 6개월에 개구증의 발생률을 보고했습니다. Trismus는 잠재적으로 모든 CTCAE 등급을 포함하는 35mm 미만의 입 개구부로 정의되었지만 대부분은 I 등급 Trismus입니다(개인 커뮤니케이션 dr. 데이크스트라). 치료 전에 개구증이 없었던 환자에서 새로운 개구증의 발생률은 치료 후 6개월까지 28%였습니다.

따라서 RP2D는 6개월까지 DLT 개구증(개구 <=35mm로 정의)의 발생률이 최대 28%인 용량으로 간주됩니다. 위에 정의된 개구증의 발생률은 TITE-BOIN 용량 증량 설계를 사용하여 모니터링됩니다.

입이 35mm 미만으로 객관화되는 개구증 외에도 다음 독성은 6개월까지 심각한 DLT로 정의됩니다.

• 3등급 개구증
• IV 등급 점막염
• 4등급 피부염
• 등급 III 또는 IV 골조직 또는 연조직 괴사
• 4등급 화상 상처
• 등급 IV 종양 출혈
• 4등급 후두부종

이러한 심각한 DLT는 전혀 발생하지 않을 것으로 예상됩니다. 따라서 위에 정의된 단일 심각한 DLT가 관찰되자마자 TiTE-BOIN 설계의 증량 규칙에 관계없이 새로운 환자를 포함하기 위한 용량 수준이 즉시 종료됩니다. 이러한 규칙은 일반 DLT와 같은 개구증에만 사용됩니다(즉, 개구율 <=35 mm, 개개구 등급 III(구강으로 적절하게 수분을 공급하거나 영양을 공급할 수 없는 개구증)은 사용되지 않습니다.

환자가 DLT를 경험하는 경우, 이 환자에 대한 온열요법이 중단되며 이 환자의 타당성은 평가되지 않습니다.

이 단일 센터 연구에서 현지 데이터 관리자와 현지 조사자는 연구 데이터베이스(e-CRF)를 최신 상태로 유지하여 특정 용량 수준(최대 12명)에 등록된 모든 환자가 시험 시점에 DLT에 대해 업데이트되도록 할 것입니다. 새로운 환자 포함.