Thermoradiotherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs (TANCA-I)

Die Prognose von Patienten mit Stadium III und IV, dem sogenannten lokal fortgeschrittenen (LA) Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), ist im Allgemeinen schlecht, mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von nur 50 %. In den Niederlanden liegt die Gesamtinzidenz von Kopf- und Halskrebs bei etwa 3200 pro Jahr (niederländisches Krebsregister). HNSCCs im Stadium I und II werden mit einer einzigen Modalität behandelt, die aus einer Operation oder Strahlentherapie (RT) besteht, während (LA-)HNSCCs im Stadium III und IV vorzugsweise mit einer kombinierten Modalität (Operation, RT und/oder Chemotherapie) behandelt werden. Dies ist auf die oben genannten niedrigen Überlebensraten zurückzuführen, die zu einem großen Teil von der Fähigkeit abhängen, eine lokale Kontrolle des Primärtumors und der regionalen Lymphknoten, also der Regionen mit makroskopischem Tumor, zu erreichen. Die Thermotherapie hat das Potenzial, durch die fokale Erwärmung aller makroskopischen Tumorstellen direkt auf die Bereiche abzuzielen, in denen das Risiko eines lokalen Versagens besteht.

Bei LA-HNSCC wird RT im Allgemeinen mithilfe der Simultaneous Integrated Boost (SIB)-Technik angewendet, wobei eine RT-Dosis von 54,25 Gy an Regionen mit hohem Risiko für die Aufnahme mikroskopischer Tumorzellen und eine Dosis von 70 Gy an Regionen mit makroskopischen Tumoren abgegeben wird. Um die Wirksamkeit der Strahlentherapie, insbesondere in den makroskopischen Tumorregionen, zu steigern, wird der RT bei LA-HNSCC häufig eine Cisplatin-Chemotherapie hinzugefügt. Bei Patienten über 70 ist der Zusatz von Cisplatin zur Strahlentherapie jedoch aufgrund mangelnder Wirksamkeit und erhöhter Toxizität umstritten. Der zusätzliche Effekt von Cisplatin auf das Überleben wurde bei Patienten über 70 Jahren nicht beobachtet und es kommt zu einem Anstieg der Sondenernährungsabhängigkeit nach 6 Monaten durch Cisplatin-Chemotherapie von 6 % auf 15 %. Da RT allein bereits zu einer erheblichen Toxizität bei älteren Patienten führt, wird für diese Patienten ein neuer Sensibilisator mit einem niedrigen Toxizitätsprofil benötigt.

Bei der Thermotherapie, auch milde Hyperthermie genannt, wird die Gewebetemperatur auf fieberähnliche Werte zwischen 40 und 44 Grad Celsius erhöht. Die Thermotherapie hat sich als Radiosensibilisator erwiesen und wird im Rahmen der routinemäßigen klinischen Versorgung von Patienten mit Gebärmutterhalskrebs erstattet. Präklinische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Thermotherapie Zellen direkt abtötet, die relativ resistent gegen Strahlen- oder Chemotherapie sind. Es hemmt die Reparatur von DNA-Schäden, die durch Strahlen- oder Chemotherapie verursacht wurden, verbessert die Sauerstoffversorgung im Tumorbereich und verstärkt dadurch die Wirkung von RT.

In einer Überprüfung von 6 Studien, in denen Thermotherapie als Ergänzung zur RT bei HNSCC-Patienten eingesetzt wurde, verbesserte sich die vollständige Ansprechrate im Vergleich zu RT allein von 39,6 % auf 62,5 %. Allerdings wurden diese Ergebnisse, obwohl sie vielversprechend waren, mit sogenannten oberflächlichen Thermotherapietechniken erzielt, die eine Erwärmung nur bis zu einer begrenzten Tiefe ermöglichten. Diese oberflächlichen Techniken scheinen für HNSCC weniger geeignet zu sein, da Tumore und Lymphknoten meist tiefer im Gewebe liegen. Aus diesem Grund wurde in der Abteilung für Strahlentherapie des Erasmus MC der HyperCollar3D entwickelt. Hierbei handelt es sich um ein Medizingerät, das erstmals diese sogenannte Tiefenthermotherapie im Kopf-Hals-Bereich unter Vermeidung empfindlicher Strukturen ermöglicht. Das Gerät ist mit einer fortschrittlichen Behandlungsplanungssoftware ausgestattet, die es dem Arzt ermöglicht, den Tumorbereich zu markieren und die Energieverteilung vorherzusagen.

Es wird berichtet, dass zwei retrospektive Kohorten den HyperCollar (27 Patienten) und das Gerät der nächsten Generation, den HyperCollar3D (22 Patienten), zur Anwendung der Thermotherapie in einer Compassionate-Use-Indikation verwenden; Patienten mit einem rezidivierenden oder zweiten primären HNSCC nach vorheriger RT im HN-Bereich. In der letztgenannten Kohorte beobachteten die Forscher unter Verwendung des HyperCollar3D eine unerwartete Inzidenz von akutem Trismus (eingeschränkte Mundöffnung) maximalen Grades II bei 4 von 22 Patienten. Bemerkenswert ist, dass nach den ersten drei Fällen von Trismus bei den ersten fünf Patienten die Dosisleistung für die Tumorregion verringert wurde, woraufhin nur noch bei einem von 17 Patienten ein Trismus beobachtet wurde, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet. Ob das Auftreten von Trismus oder anderen Toxizitäten mit der Thermotherapie zusammenhängt, ist nicht bekannt. Da die Dosierung der Thermotherapie in der Vergangenheit empirisch war und die Analyse nachträglich durchgeführt wurde, konnten Dosis-Wirkungs-Beziehungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Darüber hinaus ist auch unklar, ob die angewendete Dosis bei diesen wiederkehrenden HNSCC-Patienten die optimale Dosis bei zuvor unbehandelten, primären HNSCC-Patienten wäre.

Da sich die Forschung nun von einer „letzten Möglichkeit/Compassionate Use“-Behandlung im Rahmen einer erneuten Bestrahlung hin zu einer Erstlinienbehandlung primärer HNSCC-Patienten verlagert, wird eine Phase-I-Studie zur Dosisfindung eingeleitet. Die Gründe für eine Dosisfindungsstudie sind 1.) um mehr Beweise für die Sicherheit der Thermoradiotherapie in der HN-Region zu erhalten und 2.) um die höchste Dosis zu finden, die tolerierbar ist und nicht zu inakzeptablen akuten und/oder späten Nebenwirkungen führt. Letzteres ist angesichts der Temperatur-Wirkungs-Beziehung der Thermotherapie, wie sie auch an anderen Tumorstellen deutlich beobachtet wird, von großer Bedeutung.

Bisher war es aufgrund unbekannter Tumor- und normaler Gewebedurchblutung, die je nach Patient und Tumor unterschiedlich ist, nicht möglich, die Temperaturen im beheizten Bereich vorherzusagen. Die invasive Messung der Temperatur bei Kopf- und Halstumoren ist besonders schwierig, da der Primärtumor im Rachen oder Kehlkopf nicht erreicht werden kann und das Risiko von Komplikationen wie Blutungen und Infektionen besteht. Daher basiert die Dosierung der Thermotherapie in dieser Studie nicht auf gemessenen oder modellierten Temperaturen, sondern auf der abgegebenen Energie, wobei die physikalische Einheit Joule/Kilogramm ist.

Die Dosisstufen werden auf der Grundlage früherer Daten unseres Zentrums und anderer ausgewählt. Berücksichtigt werden die Dosis zur Erzielung eines therapeutischen Temperaturanstiegs im Ziel sowie die Dosis, bei der Toxizität im Normalgewebe beobachtet wurde (Studien und unveröffentlichte Daten). Da der primäre Endpunkt dieser Studie die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) ist, die aus Machbarkeit und dosislimitierender Toxizität (DLT) besteht, basiert die Dosissteigerung auf der maximalen Dosis für das normale Gewebe. Da die maximale Dosis für das normale Gewebe linear mit der Dosis für das Ziel korreliert (unveröffentlichte Daten aus der vorherigen HN-Kohorte), wird die Dosis für das Ziel linear erhöht.

Bei der Thermotherapie gilt eine Zieltemperatur von mindestens 40 Grad Celsius als therapeutisch. Obwohl die Dosiserhöhung in dieser Studie auf der eingesetzten Energie basiert, zielt die Studie darauf ab, wann immer möglich die Zieltemperatur zu bestimmen. In ausgewählten Fällen kann der Kopf-Hals-Chirurg eine Temperatursonde sicher im Nacken in oder in der Nähe eines krankhaft vergrößerten Lymphknotens (=Ziel) einführen. Um festzustellen, ob während der Dosiserhöhung therapeutische Temperaturen erreicht werden, wird eine gesonderte Einverständniserklärung von Patienten eingeholt, die bereit wären, einen Halskatheter mit Temperatursensor einzuführen und die Zieltemperatur in einer oder zwei der Thermotherapie-Fraktionen zu messen. Die Temperatursonde, deren Zweck darin besteht, die Temperatur im elektromagnetischen Feld der Hyperthermie zu messen, wird während der Thermotherapie-Phase in diesen Katheter eingeführt. Aufgrund des Blutungs- und Infektionsrisikos aufgrund der Katheterplatzierung ist für dieses Verfahren eine individuelle Einwilligungserklärung erforderlich. Darüber hinaus würden bereits wenige Patienten, die zu invasiven Temperaturmessungen bereit wären, bereits ausreichen, um das Ziel der Bestimmung der erreichten Zieltemperaturen im Dosiseskalationsprozess zu erreichen.

Der primäre Endpunkt der Phase-I-Studie zur Dosissteigerung wird der RP2D der Thermoradiotherapie bei primären HNSCC-Patienten sein. Die RP2D ist tolerierbar und führt im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie nicht zu relevanten erhöhten Akut- und Spätfolgen. Diese Studie wird an Patienten durchgeführt, die derzeit als Monotherapie mit Strahlentherapie behandelt werden, bei denen jedoch ein klarer Bedarf für eine Strahlensensibilisierung besteht.

Sekundäre Endpunkte sind:

• Bewerten Sie die lokale Kontrolle, das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben der Thermoradiotherapie.
• Arzt und Patient berichteten über Ergebnismessungen zur akuten und späten Toxizität nach Thermoradiotherapie.
• Messung der erreichten Zieltemperaturen (bei Patienten mit zusätzlicher Einverständniserklärung).
• Bewerten Sie die Sicherheit und Leistung des HyperCollar3D.

Die Sicherheit der Ergänzung der Thermotherapie zur Strahlentherapie wird in einer Phase-I-Dosisfindungsstudie evaluiert. Die Thermotherapiedosis wird pro Patientengruppe erhöht und die Verträglichkeit und Toxizität werden engmaschig überwacht.

Der RP2D ist definiert als die Dosisstufe unterhalb der Dosisstufe, bei der eines dieser Ereignisse auftritt:

1. Die Inzidenz von Trismus mit dosislimitierender Toxizität (DLT) ist nicht höher als bei Trismus, der durch alleinige Strahlentherapie hervorgerufen wird
2. jedes Auftreten einer schweren DLT
3. die Undurchführbarkeit der Anwendung der Dosis beträgt mehr als 33 %.

Begründung der DLT-Definition:

In früheren Kohorten wurde keine erhöhte Spättoxizität außer Trismus (eingeschränkte Mundöffnung) maximaler Schweregrad II nach Thermoradiotherapie bei 4/22 Patienten beobachtet. Daher stellt Trismus eine potenzielle Toxizität dar, die dosislimitierend sein könnte. Eine aktuelle Studie der Gruppe von Prof. Dijkstra (UMCG) berichtete über die Inzidenz von Trismus 6 Monate nach der Behandlung bei HNSSC-Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt wurden. Trismus wurde als eine Mundöffnung von <= 35 mm definiert, die potenziell alle CTCAE-Grade umfasste, hauptsächlich jedoch Trismus Grad I (persönliche Mitteilung von Dr. Dijkstra). Die Inzidenz eines neuen Trismus bei Patienten, die vor der Behandlung keinen Trismus aufwiesen, betrug bis 6 Monate nach der Behandlung 28 %.

Daher gilt die RP2D als die Dosis, bei der die Inzidenz des DLT-Trismus (definiert durch eine Mundöffnung von <= 35 mm) bis zum 6. Monat höchstens 28 % beträgt. Die Inzidenz von Trismus wie oben definiert wird mithilfe des TITE-BOIN-Dosiseskalationsdesigns überwacht.

Zusätzlich zum Trismus, der durch eine Mundöffnung von <= 35 mm objektiviert wird, werden die folgenden Toxizitäten bis zum 6. Monat als schwere DLT definiert:

• Trismus Grad III
• Mukositis Grad IV
• Dermatitis Grad IV
• Osteo- oder Weichteilnekrose Grad III oder IV
• Brandwunde Grad IV
• Tumorblutung Grad IV
• Kehlkopfödem Grad IV

Das Auftreten dieser schwerwiegenden DLTs ist überhaupt nicht zu erwarten. Sobald daher eine einzelne schwere DLT (wie oben definiert) beobachtet wird, wird die Dosisstufe sofort für die Aufnahme neuer Patienten geschlossen, unabhängig von Eskalationsregeln aus dem TiTE-BOIN-Design. Diese Regeln gelten nur für Trismus als gewöhnliche DLT (d. h. Mundöffnung <= 35 mm, nicht jedoch für Trismus Grad III (Trismus, der dazu führt, dass die Person nicht ausreichend hydrieren oder sich oral ernähren kann).

Wenn bei einem Patienten eine DLT auftritt, wird die Thermotherapie für diesen Patienten abgebrochen und dieser Patient wird nicht auf Durchführbarkeit untersucht.

In dieser Einzelzentrumsstudie sorgen der lokale Datenmanager und der lokale Prüfer dafür, dass die Studiendatenbank (e-CRF) auf dem neuesten Stand bleibt und sichergestellt wird, dass alle Patienten, die für eine bestimmte Dosisstufe (maximal 12) aufgenommen wurden, zum Zeitpunkt der DLT auf dem neuesten Stand sind Aufnahme eines neuen Patienten.