Lämpösädehoito paikallisesti edenneille pään ja kaulan syöpäpotilaille (TANCA-I)

Potilaiden, joilla on vaiheen III ja IV, ns. paikallisesti edennyt (LA) pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC), ennuste on yleensä huono, ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste on vain 50 %. Alankomaissa pään ja kaulan syövän kokonaisilmaantuvuus on noin 3 200 vuodessa (Dutch Cancer Registration). Vaiheen I ja II HNSCC:itä hoidetaan yhdellä menetelmällä, joka koostuu leikkauksesta tai sädehoidosta (RT), kun taas vaiheen III ja IV (LA-)HNSCC:itä hoidetaan edullisesti yhdistetyllä menetelmällä (leikkaus, RT ja/tai kemoterapia). Tämä johtuu edellä mainituista alhaisista eloonjäämisluvuista, jotka ovat suurelta osin riippuvaisia ​​kyvystä saavuttaa paikallinen hallinta primaarisessa kasvaimessa ja alueellisissa imusolmukkeissa, jotka ovat makroskooppisen kasvaimen alueita. Lämpöterapialla on potentiaalia kohdistaa suoraan alueille, joilla on riski paikalliselle epäonnistumiselle, lämmittämällä kaikki makroskooppiset kasvainkohdat.

LA-HNSCC:ssä RT:tä käytetään yleensä käyttämällä samanaikaista integroitua tehostetekniikkaa (SIB), jolloin 54,25 Gy RT-annosta alueille, joilla on suuri riski sisältää mikroskooppisia kasvainsoluja, ja 70 Gy annosta makroskooppisen kasvaimen alueille. Sädehoitohoidon tehokkuuden parantamiseksi, erityisesti makroskooppisilla kasvainalueilla, sisplatiinikemoterapiaa lisätään usein RT:hen LA-HNSCC:ssä. Yli 70-vuotiailla potilailla sisplatiinin lisääminen sädehoitoon on kuitenkin kyseenalaista tehon puutteen ja lisääntyneen toksisuuden vuoksi. Cisplatinin lisävaikutusta eloonjäämiseen ei havaita yli 70-vuotiailla potilailla, ja riippuvuus letkuruokinnasta lisääntyy 6 %:sta 15 %:iin kuuden kuukauden jälkeen sisplatiinikemoterapialla. Koska RT yksinään aiheuttaa jo merkittävää toksisuutta iäkkäillä potilailla, näille potilaille tarvitaan uusi herkistävä aine, jonka toksisuusprofiili on alhainen.

Lämpöterapia, jota kutsutaan myös lieväksi hypertermiaksi, on kudosten lämpötilan kohoamista kuumetta muistuttavalle tasolle, 40-44 celsiusasteeseen. Lämpöhoito on osoittautunut tehokkaaksi radioherkistäjänä, ja se korvataan osana kohdunkaulan karsinoomapotilaiden rutiinihoitoa. Prekliiniset todisteet viittaavat siihen, että lämpöhoito tappaa suoraan soluja, jotka ovat suhteellisen vastustuskykyisiä säde- tai kemoterapialle. Se estää säde- tai kemoterapian aiheuttaman DNA-vaurion korjaamisen ja parantaa kasvainalueen hapetusta, mikä tehostaa RT:n vaikutusta.

Kuuden tutkimuksen katsauksessa, joissa käytettiin lämpöhoitoa RT:n adjuvanttina HNSCC-potilailla, täydellinen vasteprosentti parani 39,6 %:sta 62,5 %:iin verrattuna pelkkään RT-hoitoon. Nämä tulokset, vaikkakin lupaavia, saatiin kuitenkin käyttämällä niin kutsuttuja pintalämpöterapiatekniikoita, jotka sallivat kuumennuksen vain rajoitettuun syvyyteen. Nämä pinnalliset tekniikat vaikuttavat vähemmän sopivilta HNSCC:lle, koska kasvaimet ja imusolmukkeet sijaitsevat enimmäkseen syvemmällä kudoksissa. Tästä syystä Erasmus MC:n sädehoidon osastolla kehitettiin HyperCollar3D. Tämä on lääketieteellinen laite, joka - ensimmäistä kertaa - mahdollistaa ns. syvän lämpöhoidon pään ja kaulan alueella välttäen herkkiä rakenteita. Laite on varustettu edistyneellä hoidon suunnitteluohjelmistolla, jonka avulla lääkäri voi merkitä kasvainalueen ja ennustaa energian jakautumisen.

Kaksi retrospektiivistä kohorttia on raportoitu käyttämällä HyperCollaria (27 potilasta) ja seuraavan sukupolven laitetta, HyperCollar3D:tä (22 potilasta) lämpöterapian soveltamiseen erityiskäytön indikaatioissa; potilailla, joilla on uusiutunut tai toinen primaarinen HNSCC aiemman RT:n jälkeen HN-alueella. Jälkimmäisessä kohortissa, käyttämällä HyperCollar3D:tä, tutkijat havaitsivat odottamattoman akuutin trismuksen (rajoittunut suun avautuminen) maksimaalisen asteen II esiintyvyyden neljällä 22 potilaasta. Erityisesti kolmen ensimmäisen trismustapauksen jälkeen ensimmäisillä viidellä potilaalla annosnopeus kasvainalueelle laskettiin, minkä jälkeen vain 1/17 potilaalla havaittiin trismus, mikä viittaa annos-vaikutussuhteeseen. Ei tiedetä, liittyikö trismuksen tai muun toksisuuden esiintyminen lämpöhoitoon. Koska lämpöterapian annostus oli aikaisemmin ollut empiiristä ja analyysi tehtiin jälkikäteen, annosvaikutussuhteita ei voitu määrittää luotettavasti. Lisäksi on myös epäselvää, olisiko näille uusiutuville HNSCC-potilaille käytetty annos optimaalinen annos aiemmin hoitamattomille primaarisille HNSCC-potilaille.

Koska tutkimus on nyt siirtymässä pois "viimeisestä keinosta/myötätuntokäytöstä" -hoidosta uudelleensäteilytysympäristössä kohti ensisijaisen HNSCC-potilaiden ensilinjan hoitoa, annoksen löytämisen vaiheen I tutkimus aloitetaan. Annosmääritystutkimuksen syyt ovat 1.) saada lisää näyttöä lämpösädehoidon turvallisuudesta HN-alueella ja 2.) löytää suurin siedettävä annos, joka ei johda ei-hyväksyttäviin akuutteihin ja/tai myöhäisiin sivuvaikutuksiin. Jälkimmäinen on erittäin tärkeä, kun otetaan huomioon lämpöterapian lämpötila-vaikutussuhde, kuten on selvästi havaittu muissa kasvainkohdissa.

Tähän päivään mennessä lämmitetyn alueen lämpötiloja ei ole voitu ennustaa tuntemattoman kasvaimen ja normaalin kudosverenkierron vuoksi, joka vaihtelee potilaiden ja kasvainten välillä. Invasiivinen lämpötilojen mittaaminen pään ja kaulan kasvaimissa on erityisen vaikeaa, koska nielun tai kurkunpään primaariseen kasvaimeen ei päästä ja komplikaatioriskit, kuten verenvuoto ja infektio. Siksi lämpöterapian annostus ei perustu tässä tutkimuksessa mitattuihin tai mallinnettuihin lämpötiloihin, vaan sen sijaan toimitettuun energiaan, jonka fyysinen yksikkö ilmaistaan ​​Joulea/kg.

Annostasot valitaan keskuksemme ja muiden aiempien tietojen perusteella. Annos, jolla saavutetaan terapeuttinen lämpötilan nousu kohteessa, sekä annos, jolla toksisuutta havaittiin normaaleissa kudoksissa (tutkimukset ja julkaisemattomat tiedot), otetaan huomioon. Koska tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on suositeltu vaiheen II annos (RP2D), joka koostuu toteutettavuudesta ja annosta rajoittavasta toksisuudesta (DLT), annoksen nostaminen perustuu normaaleille kudoksille maksimiannokseen. Koska normaalien kudosten maksimiannos korreloi lineaarisesti kohteen annoksen kanssa (julkaisematon data edellisestä HN-kohortista), kohteen annosta nostetaan lineaarisesti.

Lämpöterapiassa vähintään 40 celsiusasteen tavoitelämpötila katsotaan terapeuttiseksi. Vaikka annoksen korotus perustuu tässä tutkimuksessa käytettyyn energiaan, tutkimuksessa pyritään määrittämään tavoitelämpötila aina kun se on mahdollista. Tietyissä tapauksissa pään ja kaulan kirurgi voi turvallisesti työntää lämpöanturin kaulaan patologisesti laajentuneeseen imusolmukkeeseen (=kohde) tai sen lähelle. Sen määrittämiseksi, saavutetaanko terapeuttiset lämpötilat annoksen nostamisen aikana, erillinen tietoinen suostumus pyydetään potilailta, jotka olisivat valmiita asettamaan lämpötila-anturilla varustetun kaulan katetrin ja mittaamaan tavoitelämpötilan yhdestä tai kahdesta lämpöhoitofraktiosta. Lämpötila-anturi, jonka tarkoitus on mitata lämpötilaa hypertermian sähkömagneettisen kentän sisällä, työnnetään tähän katetriin lämpöhoitofraktion aikana. Tässä toimenpiteessä on henkilökohtainen tietoinen suostumuslomake, koska katetrin sijoittamisesta aiheutuu verenvuoto- ja infektioriskiä. Lisäksi jo muutama potilas, joka on halukas invasiivisiin lämpötilamittauksiin, riittäisi saavuttamaan tavoitelämpötilan määrittämisen annoksen korotusprosessissa.

Vaiheen I annoksen korotustutkimuksen ensisijainen päätepiste on lämpösäteilyhoidon RP2D primaarisilla HNSCC-potilailla. RP2D on siedettävä, eikä se lisää merkittävästi akuutteja ja myöhäisiä vaikutuksia verrattuna sädehoitoon yksinään. Tämä tutkimus suoritetaan potilailla, joita tällä hetkellä hoidetaan sädehoidolla monoterapiana, mutta joilla on selkeä tarve radioherkistykseen.

Toissijaiset päätepisteet ovat:

• Arvioi lämpösäteilyhoidon paikallinen valvonta, taudista vapaa eloonjääminen ja kokonaiseloonjääminen.
• Lääkäri ja potilas raportoivat akuutin ja myöhäisen toksisuuden tulosmittauksista lämpösäteilyhoidon jälkeen.
• Mittaa saavutetut tavoitelämpötilat (potilailla, jotka ovat antaneet lisätietoisen suostumuksen).
• Arvioi HyperCollar3D:n turvallisuus ja suorituskyky.

Lämpöhoidon lisäämisen turvallisuutta sädehoitoon arvioidaan vaiheen I annoslöydöstutkimuksessa. Lämpöhoitoannosta nostetaan potilasryhmää kohden ja siedettävyyttä ja toksisuutta seurataan tarkasti.

RP2D määritellään annostasoksi, joka on pienempi kuin annostaso, jolla jokin seuraavista tapahtumista tapahtuu:

1. annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) trismuksen ilmaantuvuus ei ole suurempi kuin pelkän sädehoidon aiheuttaman trismuksen
2. mikä tahansa vakava DLT:n esiintyminen
3. annostason soveltamisen mahdottomuus on yli 33 %.

DLT-määritelmän perustelut:

Aiemmissa kohortteissa ei havaittu lisääntynyttä myöhäistä toksisuutta paitsi trismuksen (rajoittunut suun avautuminen) maksimaalisen asteen II lämpösädehoidon jälkeen 4/22 potilaalla. Siksi trismus on mahdollinen toksisuus, joka voi olla annosta rajoittava. Tuoreen tutkimuksen ryhmän prof. Dijkstra (UMCG) raportoi trismusten esiintyvyydestä 6 kuukautta hoidon jälkeen sädehoitoa saaneilla HNSSC-potilailla. Trismus määriteltiin <=35 mm:n suuaukkoksi, joka sisälsi mahdollisesti kaikki CTCAE-luokitukset, mutta enimmäkseen asteen I trismuksen (henkilökohtainen viestintä dr. Dijkstra). Uuden trismuksen ilmaantuvuus potilaalla, jolla ei ollut trismusta ennen hoitoa, oli 28 % 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Siksi RP2D:tä pidetään annoksena, jolla DLT-trismuksen (määritelty suuaukon <=35 mm) ilmaantuvuus 6 kuukauden ikään asti on enintään 28 %. Trismuksen ilmaantuvuutta, kuten edellä on määritelty, seurataan käyttämällä TITE-BOIN-annoksen eskalaatiomallia.

Trismuksen lisäksi, joka ilmenee <=35 mm:n suuaukon vuoksi, seuraavat toksisuudet määritellään vakavaksi DLT:ksi 6 kuukauden ikään asti:

• III asteen trismus
• IV asteen mukosiitti
• IV asteen dermatiitti
• III tai IV asteen osteo- tai pehmytkudosnekroosi
• Aste IV Palovamma
• IV asteen kasvaimen verenvuoto
• IV asteen kurkunpään turvotus

Näitä vakavia DLT-häiriöitä ei odoteta tapahtuvan ollenkaan. Siksi heti, kun havaitaan yksittäinen vakava DLT (kuten edellä on määritelty), annostaso suljetaan välittömästi uusien potilaiden mukaan ottamiseksi riippumatta TiTE-BOIN-suunnittelun eskalaatiosäännöstä. Näitä sääntöjä käytetään vain trismukseen tavallisena DLT:nä (eli suun aukeama <=35 mm, mutta ei trismuksessa III (trismus, joka johtaa riittämättömään nesteytykseen tai ravintoon suun kautta).

Jos potilaalla esiintyy DLT:tä, lämpöhoito keskeytetään tälle potilaalle eikä tämän potilaan toteutettavuutta arvioida.

Tässä yhden keskuksen tutkimuksessa paikallinen tietopäällikkö ja paikallinen tutkija varmistavat, että tutkimustietokanta (e-CRF) pidetään ajan tasalla ja varmistaa, että kaikki tietylle annostasolle (enintään 12) rekisteröidyt potilaat ovat päivitettyjä DLT-tilassa uuden potilaan ottaminen mukaan.