Termorradioterapia para pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (TANCA-I)

O prognóstico de pacientes com estágio III e IV, o chamado carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP) localmente avançado (LA) é geralmente ruim, com uma sobrevida global em 5 anos de apenas 50%. Nos Países Baixos, a incidência total de cancro da cabeça e pescoço é de cerca de 3.200 por ano (Registo de Cancro Holandês). Os CEC de cabeça e pescoço em estágio I e II são tratados com uma modalidade única que consiste em cirurgia ou radioterapia (RT), enquanto os CEC de cabeça e pescoço em estágio III e IV (LA-) são tratados preferencialmente com modalidade combinada (cirurgia, RT e/ou quimioterapia). Isso se deve às baixas taxas de sobrevivência acima mencionadas, que dependem em grande parte da capacidade de obter controle local do tumor primário e dos linfonodos regionais, que são as regiões com tumor macroscópico. A termoterapia tem o potencial de atingir diretamente as áreas com risco de falha local, aquecendo focalmente todos os locais macroscópicos do tumor.

No CECP-AL, a RT é geralmente aplicada usando a técnica de reforço integrado simultâneo (SIB), administrando 54,25Gy de dose de RT para regiões com alto risco de conter células tumorais microscópicas e 70Gy de dose para regiões com tumor macroscópico. Para aumentar a eficácia do tratamento radioterápico, especialmente nas regiões tumorais macroscópicas, a quimioterapia com cisplatina é frequentemente adicionada à RT no CECP-AL. No entanto, em pacientes acima de 70 anos, a adição de Cisplatina à radioterapia é discutível devido à falta de eficácia e ao aumento da toxicidade. O efeito adicional da Cisplatina na sobrevida não é observado em pacientes com mais de 70 anos e há um aumento de 6% para 15% na dependência da alimentação por sonda após 6 meses de quimioterapia com Cisplatina. Como a RT por si só já resulta em toxicidade significativa em pacientes idosos, é necessário um novo sensibilizador com perfil de baixa toxicidade para esses pacientes.

A termoterapia, também chamada de hipertermia leve, é a elevação da temperatura dos tecidos a níveis semelhantes aos da febre, entre 40 e 44 graus Celsius. A termoterapia é comprovadamente eficaz como radiossensibilizador e é reembolsada como parte dos cuidados clínicos de rotina para pacientes com carcinoma cervical. Evidências pré-clínicas sugerem que a termoterapia mata diretamente células que são relativamente resistentes à radio ou quimioterapia. Inibe a reparação de danos no DNA causados ​​por radio ou quimioterapia e melhora a oxigenação na área do tumor, potencializando assim o efeito da RT.

Em uma revisão de 6 estudos que utilizaram termoterapia como adjuvante à RT em pacientes com CEC de cabeça e pescoço, a taxa de resposta completa melhorou de 39,6% para 62,5%, em comparação com a RT isolada. No entanto, estes resultados, embora promissores, foram obtidos utilizando as chamadas técnicas de termoterapia superficial, permitindo apenas o aquecimento até profundidades limitadas. Estas técnicas superficiais parecem menos adequadas para o CECP, porque os tumores e os gânglios linfáticos estão localizados principalmente mais profundamente nos tecidos. Por esta razão, no departamento de radioterapia do Erasmus MC, foi desenvolvido o HyperCollar3D. Este é um dispositivo médico que -pela primeira vez- permite a chamada termoterapia profunda na região da cabeça e pescoço, evitando estruturas sensíveis. O dispositivo está equipado com software avançado de planejamento de tratamento que permite ao médico marcar a área do tumor e prever a distribuição de energia.

Duas coortes retrospectivas são relatadas usando o HyperCollar (27 pacientes) e o dispositivo de próxima geração, o HyperCollar3D (22 pacientes) para aplicar termoterapia em uma indicação de uso compassivo; pacientes com CEC de cabeça e pescoço recorrente ou segundo primário após RT anterior na área HN. Na última coorte, usando o HyperCollar3D, os pesquisadores observaram uma incidência inesperada de trismo agudo (abertura bucal limitada) grau II máximo em 4 dos 22 pacientes. Notavelmente, após os primeiros 3 casos de trismo nos primeiros 5 pacientes, a taxa de dose para a região do tumor foi reduzida, após o que em apenas 1/17 pacientes foi observado trismo, sugerindo uma relação dose-efeito. Não se sabe se a ocorrência de trismo ou outra toxicidade estava relacionada à termoterapia. Como a dosagem da termoterapia no passado era empírica e a análise era realizada post-hoc, as relações dose-efeito não podiam ser determinadas de forma confiável. Além disso, também não está claro se a dose aplicada nestes pacientes com CECP recorrente seria a dose ideal em pacientes com CECP primário não tratados anteriormente.

Como a investigação está agora a afastar-se de um tratamento de “último recurso/uso compassivo” no cenário de re-irradiação, para o tratamento de primeira linha de pacientes com CECP primário, é iniciado um ensaio de fase I para determinação da dose. As razões para um estudo de determinação de dose são 1.) obter mais evidências da segurança da termorradioterapia na região HN e 2.) encontrar a dose mais alta que seja tolerável e não leve a efeitos colaterais agudos e/ou tardios inaceitáveis. Este último é altamente importante dada a relação temperatura-efeito da termoterapia, como claramente observado em outros locais tumorais.

Até hoje não foi possível prever as temperaturas na área aquecida devido ao tumor desconhecido e à perfusão sanguínea normal dos tecidos, que varia entre pacientes e tumores. A medição invasiva de temperaturas em tumores de cabeça e pescoço é notavelmente difícil, devido à incapacidade de atingir o tumor primário na faringe ou laringe e aos riscos de complicações como sangramento e infecção. Portanto, a dosagem da termoterapia neste estudo não será baseada em temperaturas medidas ou modeladas, mas sim na energia entregue, com unidade física expressa em Joule/quilograma.

Os níveis de dose são selecionados com base em dados anteriores do nosso centro e de outros. São levadas em consideração a dose para atingir um aumento terapêutico da temperatura no alvo, bem como a dose na qual foi observada toxicidade nos tecidos normais (estudos e dados não publicados). Como o objetivo primário deste ensaio é a dose recomendada de fase II (RP2D) que consiste em viabilidade e toxicidade limitante da dose (DLT), o escalonamento da dose é baseado na dose máxima para os tecidos normais. Uma vez que a dose máxima para os tecidos normais está linearmente correlacionada com a dose para o alvo (dados não publicados da coorte HN anterior), a dose para o alvo é aumentada de forma linear.

Na termoterapia, uma temperatura alvo de pelo menos 40 graus Celsius é considerada terapêutica. Embora o escalonamento da dose seja baseado na energia aplicada neste estudo, o estudo visa determinar a temperatura alvo sempre que possível. Em casos selecionados, o cirurgião de cabeça e pescoço pode inserir com segurança uma sonda de temperatura no pescoço ou próximo a um linfonodo patologicamente aumentado (=alvo). Para determinar se as temperaturas terapêuticas são atingidas durante o aumento da dose, um consentimento informado separado será solicitado aos pacientes que seriam receptivos, para inserir um cateter no pescoço com sensor de temperatura e medir a temperatura alvo em uma ou duas das frações de termoterapia. A sonda de temperatura, cujo uso se destina a medir a temperatura dentro do campo eletromagnético da hipertermia, será inserida neste cateter durante a fração de termoterapia. Este procedimento possui termo de consentimento livre e esclarecido individual devido ao risco de sangramento e infecção devido à colocação do cateter. Além disso, já alguns pacientes dispostos a realizar medições invasivas de temperatura já seriam suficientes para atingir o objetivo de determinar as temperaturas alvo obtidas no processo de escalonamento de dose.

O endpoint primário do ensaio de escalonamento de dose de fase I será o RP2D da termorradioterapia em pacientes com CECP primário. O RP2D é tolerável e não leva a um aumento relevante de efeitos agudos e tardios em comparação com a radioterapia isoladamente. Este ensaio será realizado em pacientes que atualmente são tratados com radioterapia como monoterapia, mas têm uma clara necessidade de radiossensibilização.

Os endpoints secundários serão:

• Avaliar o controle local, a sobrevida livre de doenças e a sobrevida geral da termorradioterapia.
• Médico e paciente relataram medidas de resultados sobre toxicidade aguda e tardia após termorradioterapia.
• Meça as temperaturas alvo atingidas (em pacientes que forneçam consentimento informado adicional).
• Avalie a segurança e o desempenho do HyperCollar3D.

A segurança da adição da termoterapia à radioterapia será avaliada em um estudo de determinação de dose de fase I. A dose de termoterapia será aumentada por grupo de pacientes e a tolerabilidade e toxicidade serão monitoradas de perto.

O RP2D é definido como o nível de dose abaixo do nível de dose para o qual ocorre qualquer um destes eventos:

1. a incidência de trismo de toxicidade limitante da dose (DLT) não é maior do que o trismo induzido apenas por radioterapia
2. qualquer ocorrência de DLT grave
3. a inviabilidade de aplicação do nível de dose é superior a 33%.

Justificativa da definição DLT:

Em coortes anteriores, não foi observado aumento da toxicidade tardia além do trismo (abertura limitada da boca) grau II máximo após termorradioterapia em 4/22 pacientes. Portanto, o trismo é uma toxicidade potencial que pode ser limitante da dose. Um estudo recente do grupo do prof. Dijkstra (UMCG) relatou a incidência de trismo 6 meses após o tratamento em pacientes com HNSSC tratados com radioterapia. O trismo foi definido como uma abertura bucal <=35 mm, que incluía potencialmente todas as classificações CTCAE, mas principalmente o trismo grau I (comunicação pessoal dr. Dijkstra). A incidência de novo trismo em pacientes sem trismo antes do tratamento foi de 28% até 6 meses após o tratamento.

Portanto, considera-se RP2D a dose para a qual a incidência do trismo DLT (definido por abertura bucal <=35 mm) até os 6 meses é de no máximo 28%. A incidência de trismo conforme definido acima é monitorada usando o projeto de escalonamento de dose TITE-BOIN.

Além do trismo objetivado por uma abertura bucal <=35 mm, as seguintes toxicidades são definidas como DLT grave até 6 meses:

• Trismo grau III
• Mucosite grau IV
• Dermatite grau IV
• Osteonecrose ou necrose de tecidos moles grau III ou IV
• Ferida por queimadura grau IV
• Hemorragia tumoral grau IV
• Edema laríngeo grau IV

Não se espera que esses DLTs graves ocorram. Portanto, assim que um único DLT grave (conforme definido acima) for observado, o nível de dose será imediatamente fechado para inclusão de novos pacientes, independentemente de qualquer regra de escalonamento do projeto TiTE-BOIN. Essas regras são usadas apenas para trismo como DLT comum (ou seja, abertura bucal <= 35 mm, mas não trismo grau III (trismo resultando na incapacidade de hidratar ou alimentar-se adequadamente por via oral).

Se um paciente apresentar qualquer DLT, a termoterapia será interrompida para este paciente e este paciente não será avaliado quanto à viabilidade.

Neste estudo de centro único, o gerente de dados local e o investigador local garantirão manter o banco de dados do estudo (e-CRF) atualizado, garantindo que todos os pacientes inscritos para um determinado nível de dose (máximo 12) estejam atualizados sobre DLT no momento de inclusão de um novo paciente.